引用本文： 胡巧织, 占美, 吴斌, 田方圆, 徐珽. 吉非替尼一线用于晚期非小细胞肺癌精准治疗的 Meta 分析. 华西医学, 2018, 33(1): 60-66. doi: 10.7507/1002-0179.201604228 复制
肺癌已成为我国最常见的恶性肿瘤，其死亡率居癌症首位。超过 85% 的肺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），且大部分患者就诊时已属癌症晚期[1-2]。目前针对晚期 NSCLC 的治疗仍以化学疗法（化疗）为主，根据 2016 版美国国立综合癌症网络的 NSCLC 治疗指南，晚期 NSCLC 的一线化疗方案是以铂类药物为基础，同时联合紫杉醇、多烯紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨的双联化疗方案[3]。但随着对 NSCLC 研究的逐步深入，靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一[4]。近年来，靶向药物如雨后春笋般相继面世，作为第一个上市的选择性表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），吉非替尼可通过抑制该酶的活性，阻碍肿瘤的生长、转移、血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。大量 Ⅱ 期临床研究显示，由于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变在东方人种、女性、无吸烟史、肺腺癌患者更高，故该药在上述人群中疗效更佳[5-10]。但由于 EGFR 突变检测价格较高以及活检穿刺困难等原因，临床治疗中很难达到用药精准，且目前认为的优势人群为 Ⅱ 期临床研究结果，尚缺乏吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 的精准用药分析。故本研究旨在根据吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），以循证医学的方法与思路对结果进行分析，进一步确定吉非替尼的优势人群，以期为吉非替尼一线治疗 NSCLC 的临床精准用药提供证据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
纳入 RCT，无论是否采用盲法，文献语言限制中、英文。
1.1.2 研究对象
纳入经病理组织学或者细胞学检查确诊、影像学检查证实的 Ⅲ～Ⅳ 期 NSCLC 患者，功能状态（Performance Status，PS）较好，未接受过化疗或其他 EGFR-TKI 治疗，年龄>18 岁；排除既往有化疗史、有严重过敏史、目前存在急性感染或其他严重系统疾病的患者。
1.1.3 干预措施
试验组单用吉非替尼，对照组使用以铂类为基础的联合化疗方案。
1.1.4 结局指标
有效性评价指标包括无进展生存期（progression-free survival，PFS）、客观有效率（objective response rate，ORR）和总生存期（overall survival，OS）。安全性指标包括皮疹、瘙痒、皮肤干燥、呕吐、脱发等具体不良事件的发生率。
1.1.5 评价方法
纳入文献至少能够提供以下任意一项评价：① 分析吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 在总人群中的有效性；② 针对 EGFR 突变阳性和阴性患者，分析吉非替尼与化疗一线的有效性；③ 分析总人群中，不同性别、年龄、吸烟史、PS 评分的患者，吉非替尼对比化疗一线的有效性；④ 由于总人群中同时存在 EGFR 突变阳性和突变阴性的患者，故分别分析突变阳性和突变阴性患者中，不同性别、年龄、吸烟史、PS 评分患者吉非替尼对比化疗一线的有效性；⑤ 分析吉非替尼对比一线化疗的不良事件发生率。
1.2 检索策略
计算机检索 Cochrane Library（2017 年第 3 期）、PubMed（1978 年—2017 年 11 月）、Embase（1974 年—2017 年 11 月）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine，CBM，1978 年—2017 年 11 月）、中国学术期刊全文数据库（中国知网，1978 年—2017 年 11 月）、中文科技期刊数据库（维普，1989 年—2017 年 11 月）。英文检索词包括“gefitinib”“Iressa”“randomized control tial”等，中文数据库检索词包括“吉非替尼”“易瑞沙”“随机”“对照”等。以 PubMed 数据库为例，具体检索策略见框1。同时追溯纳入文献的参考文献，降低漏检率。
1.3 资料提取与质量评价
根据已制定的数据提取表，由 2 位研究者独立对纳入研究进行数据提取（提取文献作者、发表时间、PFS、ORR、OS 以及药物不良事件情况），并交叉核对，必要时联系原文作者确定试验实施情况，如遇分歧，通过讨论解决或由第 3 位研究者判定。文献方法学质量评价采用 Cochrane 系统评价手册 5.1 版 RCT 质量评价标准[11]。
1.4 统计学方法
采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3.5 软件对数据进行 Meta 分析。对纳入研究间的异质性采用 χ2 检验：若各研究存在统计学异质性（P<0.10），采用随机效应模型；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。对于 PFS 和 OS 采用风险比（hazard ratio，HR）表示效应量，对于 ORR 和不良事件采用危险比（risk ratio，RR）表示效应量，区间估算采用 95% 置信区间（confidence interval，CI）。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检获得 971 篇相关文献，包括 365 篇中文文献和 606 篇英文文献；通过阅读文题、摘要后，排除重复文献、动物实验、综述等不符合纳入标准的文献，初步纳入 33 篇文献；阅读全文后最终纳入 4 项已发表的 RCT，共 6 篇文献[12-17]，文献筛选流程和结果见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入文献基本情况
共纳入 1 926 例晚期 NSCLC 患者，其中绝大部分受试者为晚期肺腺癌患者，均为东亚人种。纳入研究基本特征见表 1。
表1
纳入研究基本特征
2.3 纳入研究的方法质量评价
纳入的 4 个 RCT 均为多中心研究，4 项研究均未实施盲法，纳入文献质量较高，产生偏倚的风险较低。见表 2。
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 EGFR 突变情况
4 项研究中，2 项研究[12-14]针对的是 EGFR 突变呈阳性的患者，2 项研究[15-17]则针对 EGFR 突变未知的患者。Meta 分析结果显示：在总人群中，吉非替尼组在 PFS 和 ORR 方面均优于化疗组，差异有统计学意义［PFS：HR=0.76，95%CI（0.67，0.85），P<0.000 01；ORR：RR=1.30，95%CI（1.15，1.47），P<0.000 1］，但在 OS 方面两组差异无统计学意义（P>0.05）；对于EGFR 突变阳性的人群，吉非替尼组在 PFS 和 ORR 方面均优于化疗组，差异有统计学意义［PFS：HR=0.42，95%CI（0.35，0.50），P<0.000 01；ORR：RR=1.92，95%CI（1.46，2.52），P<0.000 01］，但在 OS 方面两组差异无统计学意义（P>0.05）；对于EGFR 突变阴性的受试者，吉非替尼组在 PFS 方面较化疗组更差，差异有统计学意义［HR=2.09，95%CI（1.05，4.13），P=0.03］，而在 ORR 和 OS 方面两组差异无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
表3
吉非替尼对比一线化疗治疗晚期 NSCLC 的 FPS、ORR 和 OS 的 Meta 分析
2.4.2 总人群中亚组分析
4 项研究中，仅有 1 项研究[15-16]报道了总人群中吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 各亚组的 PFS 和 OS 情况。Meta 分析显示：在女性患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.78，95%CI（0.66，0.87），P=0.000 4］；在男性患者中，吉非替尼组在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。在年龄<65 岁和≥65 岁的患者中，吉非替尼组 PFS 均优于化疗组，差异有统计学意义［<65 岁：HR=0.81，95%CI（0.70，0.95），P=0.007；≥65 岁：HR=0.58，95%CI（0.45，0.76），P<0.001］。在 PS 评分为 0 或 1 分的患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.77，95%CI（0.68，0.87），P<0.000 1］；在 PS 评分为 2 分的患者中，吉非替尼在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。在无吸烟史的患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.79，95%CI（0.70，0.89），P<0.000 1］；在有吸烟史的患者中，吉非替尼在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。所有亚组中，吉非替尼在 OS 方面与化疗组差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 4。
表4
吉非替尼对比一线化疗治疗晚期NSCLC在总人群中的亚组分析
2.4.3 EGFR 突变阳性人群中亚组分析
4 项研究中，仅 2 项[12-14]研究报道了在 EGFR 突变阳性的患者中吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 各亚组的 PFS 和 OS 情况。Meta 分析结果显示：在女性患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.42，95%CI（0.27，0.65），P=0.000 1］；在男性患者中，吉非替尼组在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。在无吸烟史的患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.47，95%CI（0.30，0.73），P=0.000 4］；在有吸烟史的患者中，吉非替尼在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。所有亚组中，吉非替尼在 OS 方面与化疗组差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 5。
表5
吉非替尼对比一线化疗治疗晚期NSCLC在突变阳性人群中的亚组分析
2.4.4 EGFR 突变阴性人群中亚组分析
由于 4 项研究中，没有研究对在 EGFR 突变阴性的患者中吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 各亚组的 PFS 和 OS 情况进行报道，故无法进行 EGFR 突变阴性患者中的亚组分析。
2.4.5 不良事件
4 项研究均报道了吉非替尼与铂类双联化疗治疗晚期 NSCLC 的不良事件。Meta 分析结果显示：吉非替尼组皮疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥、甲沟炎、腹泻、转氨酶异常发生率均较化疗组更高，差异有统计学意义（P<0.05）；但吉非替尼组脱发、呕吐、恶心、便秘、厌食、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、乏力、神经毒性反应发生率均较化疗组更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 6。
表6
不良事件 Meta 分析结果
3 讨论
2011 年，精准医学的概念由美国国家科学院第一次提出，即依据患者内在生物学信息以及临床症状和体征，对患者实施关于健康医疗和临床决策的量身定制[18]。吉非替尼作为第一个 EGFR-TKI 于 2005 年在中国上市，由于其特异性的基因靶点，使用该药前，需根据精准医学的思路，准确定位患者突变类型，才能更好地改善患者的生存情况。
本研究结果提示，吉非替尼较铂类双联一线化疗更能延长总人群和 EGFR 突变阳性患者的 PFS，提高 ORR，但不影响 OS；但对于 EGFR 突变阴性的患者，吉非替尼在延长 PFS 方面较化疗更差。由于临床诊疗中，并非所有患者均可测得其基因型，故对于不同基因型的患者，本研究进行了性别、年龄、吸烟史等方面的亚组分析。亚组分析结果显示：在总人群中，吉非替尼较化疗能更好延长女性、PS 评分 0 或 1 分、无吸烟史患者的 PFS，但不影响其 OS；在 EGFR 突变阳性的患者中，吉非替尼能较化疗更好地延长女性、无吸烟史患者的 PFS，但不影响 OS。安全性评价显示，吉非替尼组皮疹、皮肤瘙痒、腹泻、转氨酶异常等发生率较化疗组更高，但吉非替尼可有效减少诸多化疗常见不良事件的发生，如脱发、呕吐、恶心、厌食、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少等。
本系统评价纳入 4 项研究，均为多中心研究，文献总体质量较高，但本系统评价仍然存在的局限性在于：① 仅纳入中文和英文研究，可能影响分析结果；② 仅纳入 4 项研究，纳入受试者较少，且亚组分析时纳入受试者更少，可能造成分析结果误差；③ 由于 4 项研究纳入患者大多或仅为晚期肺腺癌患者，故本研究结果仅适用于晚期肺腺癌患者；④ 由于纳入研究受试者均为东亚裔，故本研究结果仅适用于东亚人种，该药在其他人种中的优势人群尚不确定；⑤ 由于各研究化疗组的化疗方案有所差异，且化疗药物剂量亦有不同，可能导致有效性和安全性分析存在误差；⑥ 没有研究在 EGFR 突变阴性患者中进行亚组分析，故该项分析缺失；⑦ 由于医学伦理学关系，随访期间当疾病进展后，允许化疗组患者接受吉非替尼治疗，或者吉非替尼组接受化疗，可能造成 OS 的分析结果存在误差。
综上所述，吉非替尼在东亚裔肺腺癌患者中的优势人群为 EGFR 突变阳性、女性、PS 评分 0 或 1 分、无吸烟史的患者。不良反应分析显示，吉非替尼在治疗晚期 NSCLC 的过程中，对消化系统和血液系统影响较化疗药物更小。但目前研究显示，该药在提高 NSCLC 总生存率方面较化疗并无明显优势。故仍需开展高质量、大样本、长期随访的 RCT，对吉非替尼对比化疗一线精准治疗 NSCLC 的有效性和安全性进行进一步的评估。
肺癌已成为我国最常见的恶性肿瘤，其死亡率居癌症首位。超过 85% 的肺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），且大部分患者就诊时已属癌症晚期[1-2]。目前针对晚期 NSCLC 的治疗仍以化学疗法（化疗）为主，根据 2016 版美国国立综合癌症网络的 NSCLC 治疗指南，晚期 NSCLC 的一线化疗方案是以铂类药物为基础，同时联合紫杉醇、多烯紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨的双联化疗方案[3]。但随着对 NSCLC 研究的逐步深入，靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一[4]。近年来，靶向药物如雨后春笋般相继面世，作为第一个上市的选择性表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），吉非替尼可通过抑制该酶的活性，阻碍肿瘤的生长、转移、血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。大量 Ⅱ 期临床研究显示，由于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变在东方人种、女性、无吸烟史、肺腺癌患者更高，故该药在上述人群中疗效更佳[5-10]。但由于 EGFR 突变检测价格较高以及活检穿刺困难等原因，临床治疗中很难达到用药精准，且目前认为的优势人群为 Ⅱ 期临床研究结果，尚缺乏吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 的精准用药分析。故本研究旨在根据吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），以循证医学的方法与思路对结果进行分析，进一步确定吉非替尼的优势人群，以期为吉非替尼一线治疗 NSCLC 的临床精准用药提供证据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
纳入 RCT，无论是否采用盲法，文献语言限制中、英文。
1.1.2 研究对象
纳入经病理组织学或者细胞学检查确诊、影像学检查证实的 Ⅲ～Ⅳ 期 NSCLC 患者，功能状态（Performance Status，PS）较好，未接受过化疗或其他 EGFR-TKI 治疗，年龄>18 岁；排除既往有化疗史、有严重过敏史、目前存在急性感染或其他严重系统疾病的患者。
1.1.3 干预措施
试验组单用吉非替尼，对照组使用以铂类为基础的联合化疗方案。
1.1.4 结局指标
有效性评价指标包括无进展生存期（progression-free survival，PFS）、客观有效率（objective response rate，ORR）和总生存期（overall survival，OS）。安全性指标包括皮疹、瘙痒、皮肤干燥、呕吐、脱发等具体不良事件的发生率。
1.1.5 评价方法
纳入文献至少能够提供以下任意一项评价：① 分析吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 在总人群中的有效性；② 针对 EGFR 突变阳性和阴性患者，分析吉非替尼与化疗一线的有效性；③ 分析总人群中，不同性别、年龄、吸烟史、PS 评分的患者，吉非替尼对比化疗一线的有效性；④ 由于总人群中同时存在 EGFR 突变阳性和突变阴性的患者，故分别分析突变阳性和突变阴性患者中，不同性别、年龄、吸烟史、PS 评分患者吉非替尼对比化疗一线的有效性；⑤ 分析吉非替尼对比一线化疗的不良事件发生率。
1.2 检索策略
计算机检索 Cochrane Library（2017 年第 3 期）、PubMed（1978 年—2017 年 11 月）、Embase（1974 年—2017 年 11 月）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine，CBM，1978 年—2017 年 11 月）、中国学术期刊全文数据库（中国知网，1978 年—2017 年 11 月）、中文科技期刊数据库（维普，1989 年—2017 年 11 月）。英文检索词包括“gefitinib”“Iressa”“randomized control tial”等，中文数据库检索词包括“吉非替尼”“易瑞沙”“随机”“对照”等。以 PubMed 数据库为例，具体检索策略见框1。同时追溯纳入文献的参考文献，降低漏检率。
1.3 资料提取与质量评价
根据已制定的数据提取表，由 2 位研究者独立对纳入研究进行数据提取（提取文献作者、发表时间、PFS、ORR、OS 以及药物不良事件情况），并交叉核对，必要时联系原文作者确定试验实施情况，如遇分歧，通过讨论解决或由第 3 位研究者判定。文献方法学质量评价采用 Cochrane 系统评价手册 5.1 版 RCT 质量评价标准[11]。
1.4 统计学方法
采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3.5 软件对数据进行 Meta 分析。对纳入研究间的异质性采用 χ2 检验：若各研究存在统计学异质性（P<0.10），采用随机效应模型；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。对于 PFS 和 OS 采用风险比（hazard ratio，HR）表示效应量，对于 ORR 和不良事件采用危险比（risk ratio，RR）表示效应量，区间估算采用 95% 置信区间（confidence interval，CI）。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检获得 971 篇相关文献，包括 365 篇中文文献和 606 篇英文文献；通过阅读文题、摘要后，排除重复文献、动物实验、综述等不符合纳入标准的文献，初步纳入 33 篇文献；阅读全文后最终纳入 4 项已发表的 RCT，共 6 篇文献[12-17]，文献筛选流程和结果见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入文献基本情况
共纳入 1 926 例晚期 NSCLC 患者，其中绝大部分受试者为晚期肺腺癌患者，均为东亚人种。纳入研究基本特征见表 1。
表1
纳入研究基本特征
2.3 纳入研究的方法质量评价
纳入的 4 个 RCT 均为多中心研究，4 项研究均未实施盲法，纳入文献质量较高，产生偏倚的风险较低。见表 2。
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 EGFR 突变情况
4 项研究中，2 项研究[12-14]针对的是 EGFR 突变呈阳性的患者，2 项研究[15-17]则针对 EGFR 突变未知的患者。Meta 分析结果显示：在总人群中，吉非替尼组在 PFS 和 ORR 方面均优于化疗组，差异有统计学意义［PFS：HR=0.76，95%CI（0.67，0.85），P<0.000 01；ORR：RR=1.30，95%CI（1.15，1.47），P<0.000 1］，但在 OS 方面两组差异无统计学意义（P>0.05）；对于EGFR 突变阳性的人群，吉非替尼组在 PFS 和 ORR 方面均优于化疗组，差异有统计学意义［PFS：HR=0.42，95%CI（0.35，0.50），P<0.000 01；ORR：RR=1.92，95%CI（1.46，2.52），P<0.000 01］，但在 OS 方面两组差异无统计学意义（P>0.05）；对于EGFR 突变阴性的受试者，吉非替尼组在 PFS 方面较化疗组更差，差异有统计学意义［HR=2.09，95%CI（1.05，4.13），P=0.03］，而在 ORR 和 OS 方面两组差异无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
表3
吉非替尼对比一线化疗治疗晚期 NSCLC 的 FPS、ORR 和 OS 的 Meta 分析
2.4.2 总人群中亚组分析
4 项研究中，仅有 1 项研究[15-16]报道了总人群中吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 各亚组的 PFS 和 OS 情况。Meta 分析显示：在女性患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.78，95%CI（0.66，0.87），P=0.000 4］；在男性患者中，吉非替尼组在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。在年龄<65 岁和≥65 岁的患者中，吉非替尼组 PFS 均优于化疗组，差异有统计学意义［<65 岁：HR=0.81，95%CI（0.70，0.95），P=0.007；≥65 岁：HR=0.58，95%CI（0.45，0.76），P<0.001］。在 PS 评分为 0 或 1 分的患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.77，95%CI（0.68，0.87），P<0.000 1］；在 PS 评分为 2 分的患者中，吉非替尼在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。在无吸烟史的患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.79，95%CI（0.70，0.89），P<0.000 1］；在有吸烟史的患者中，吉非替尼在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。所有亚组中，吉非替尼在 OS 方面与化疗组差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 4。
表4
吉非替尼对比一线化疗治疗晚期NSCLC在总人群中的亚组分析
2.4.3 EGFR 突变阳性人群中亚组分析
4 项研究中，仅 2 项[12-14]研究报道了在 EGFR 突变阳性的患者中吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 各亚组的 PFS 和 OS 情况。Meta 分析结果显示：在女性患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.42，95%CI（0.27，0.65），P=0.000 1］；在男性患者中，吉非替尼组在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。在无吸烟史的患者中，吉非替尼组 PFS 优于化疗组，差异有统计学意义［HR=0.47，95%CI（0.30，0.73），P=0.000 4］；在有吸烟史的患者中，吉非替尼在 PFS 方面与化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。所有亚组中，吉非替尼在 OS 方面与化疗组差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 5。
表5
吉非替尼对比一线化疗治疗晚期NSCLC在突变阳性人群中的亚组分析
2.4.4 EGFR 突变阴性人群中亚组分析
由于 4 项研究中，没有研究对在 EGFR 突变阴性的患者中吉非替尼对比化疗一线治疗晚期 NSCLC 各亚组的 PFS 和 OS 情况进行报道，故无法进行 EGFR 突变阴性患者中的亚组分析。
2.4.5 不良事件
4 项研究均报道了吉非替尼与铂类双联化疗治疗晚期 NSCLC 的不良事件。Meta 分析结果显示：吉非替尼组皮疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥、甲沟炎、腹泻、转氨酶异常发生率均较化疗组更高，差异有统计学意义（P<0.05）；但吉非替尼组脱发、呕吐、恶心、便秘、厌食、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、乏力、神经毒性反应发生率均较化疗组更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 6。
表6
不良事件 Meta 分析结果
3 讨论
2011 年，精准医学的概念由美国国家科学院第一次提出，即依据患者内在生物学信息以及临床症状和体征，对患者实施关于健康医疗和临床决策的量身定制[18]。吉非替尼作为第一个 EGFR-TKI 于 2005 年在中国上市，由于其特异性的基因靶点，使用该药前，需根据精准医学的思路，准确定位患者突变类型，才能更好地改善患者的生存情况。
本研究结果提示，吉非替尼较铂类双联一线化疗更能延长总人群和 EGFR 突变阳性患者的 PFS，提高 ORR，但不影响 OS；但对于 EGFR 突变阴性的患者，吉非替尼在延长 PFS 方面较化疗更差。由于临床诊疗中，并非所有患者均可测得其基因型，故对于不同基因型的患者，本研究进行了性别、年龄、吸烟史等方面的亚组分析。亚组分析结果显示：在总人群中，吉非替尼较化疗能更好延长女性、PS 评分 0 或 1 分、无吸烟史患者的 PFS，但不影响其 OS；在 EGFR 突变阳性的患者中，吉非替尼能较化疗更好地延长女性、无吸烟史患者的 PFS，但不影响 OS。安全性评价显示，吉非替尼组皮疹、皮肤瘙痒、腹泻、转氨酶异常等发生率较化疗组更高，但吉非替尼可有效减少诸多化疗常见不良事件的发生，如脱发、呕吐、恶心、厌食、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少等。
本系统评价纳入 4 项研究，均为多中心研究，文献总体质量较高，但本系统评价仍然存在的局限性在于：① 仅纳入中文和英文研究，可能影响分析结果；② 仅纳入 4 项研究，纳入受试者较少，且亚组分析时纳入受试者更少，可能造成分析结果误差；③ 由于 4 项研究纳入患者大多或仅为晚期肺腺癌患者，故本研究结果仅适用于晚期肺腺癌患者；④ 由于纳入研究受试者均为东亚裔，故本研究结果仅适用于东亚人种，该药在其他人种中的优势人群尚不确定；⑤ 由于各研究化疗组的化疗方案有所差异，且化疗药物剂量亦有不同，可能导致有效性和安全性分析存在误差；⑥ 没有研究在 EGFR 突变阴性患者中进行亚组分析，故该项分析缺失；⑦ 由于医学伦理学关系，随访期间当疾病进展后，允许化疗组患者接受吉非替尼治疗，或者吉非替尼组接受化疗，可能造成 OS 的分析结果存在误差。
综上所述，吉非替尼在东亚裔肺腺癌患者中的优势人群为 EGFR 突变阳性、女性、PS 评分 0 或 1 分、无吸烟史的患者。不良反应分析显示，吉非替尼在治疗晚期 NSCLC 的过程中，对消化系统和血液系统影响较化疗药物更小。但目前研究显示，该药在提高 NSCLC 总生存率方面较化疗并无明显优势。故仍需开展高质量、大样本、长期随访的 RCT，对吉非替尼对比化疗一线精准治疗 NSCLC 的有效性和安全性进行进一步的评估。
