引用本文： 郭璐, 杨诚, 朱鸿, 朱静, 杨雁, 刘晓姝, 杨阳. 合并侵袭性肺部真菌感染的支气管中央性肉芽肿病一例. 华西医学, 2018, 33(1): 119-122. doi: 10.7507/1002-0179.201710004 复制
病例介绍 患者，男，69 岁，退休教师。因“咳嗽、咳痰 3 个月，加重伴左侧胸痛 2 周”于 2013 年 4 月 8 日入院。入院前胸部 CT 检查示：① 双肺大小不等多发结节影及块状影，部分呈分叶状，并紧贴胸膜，大者位于左肺上叶前段，大小约 6.4 cm×4.1 cm×4.4 cm，考虑双肺多发占位性病变；② 纵隔内及右肺门见增大淋巴结（图 1）。以“肺部占位：肺癌？”收入我院肿瘤科。入院后辅助检查：白细胞计数 6.18×109/L，中性粒细胞百分比 78.9%；C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）141 mg/L；红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）56 mm/h。入院后经过左氧氟沙星注射液治疗 15 d 后于 4 月 22 日复查胸部 CT，多数病灶较前增大（图 2）。痰涂片查见真菌孢子及菌丝（2 次）；1, 3-β-D 葡聚糖检测（G 试验）：45.1 pg/mL（第 1 次检测），70.5 pg/mL（第 2 次检测）（正常值<20 pg/mL），半乳甘露聚糖检测（GM 试验）：阴性（第 1 次检测），1.5（第 2 次检测）（≥0.5 为阳性）。经皮肺活检病理示：少许肺泡组织及较多增生的炎性纤维组织伴小脓肿形成（图 3）。临床诊断侵袭性肺部真菌感染，予以伏立康唑治疗，患者咳嗽、气紧、胸痛的临床症状在抗真菌治疗后逐渐缓解，出院后继续口服伏立康唑进行治疗，于 11 月停药（疗程 7 个月）。分别于 6 月 18 日（图 4）、8 月 21 日（图 5）、12 月 11 日（图 6）复查胸部 CT，原病灶明显好转，但左上肺和双肺下叶有新发结节样病灶出现。2014 年 1 月 4 日患者因出现咳嗽、咯血，伴胸闷、气紧、低中度发热再次入院。血常规检查示：白细胞计数 10.01×109/L，中性粒细胞百分比 78.1%，CRP 120 mg/L，血小板压积 0.15；胸部 CT 检查示：双肺较多斑片、结节、实变、团块影，较前病变进一步增加，伴左侧胸腔积液（图 7）；痰涂片查见真菌孢子（1+）；免疫学指标（抗核抗体、抗可提取核抗原抗体、肌酶谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、免疫球蛋白、细胞免疫等）均未见异常。调整为美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦先后进行抗细菌治疗，伏立康唑联合米卡芬净抗真菌治疗，病情无好转，病变加重伴低氧血症，Ⅰ型呼吸衰竭（图 8）。第 2 次经皮肺活检病理示：肺组织可见巨细胞、肉芽肿性炎症，浸润细胞以淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞为主，邻近肉芽肿的肺动脉和静脉可见一处血管炎病变（图 9）。支气管镜检查未见管腔狭窄及阻塞。经呼吸科、放射科及病理科等多学科讨论，该患者诊断为支气管中心性肉芽肿病（bronchcentric granulomatosis，BCG）。治疗调整及转归：给予甲泼尼龙 80～160 mg/d 静脉滴注治疗，患者临床症状显著好转，2014 年 2 月 24 日复查胸部 CT，病变有明显吸收（图 10）。出院后口服泼尼松 40 mg/d，并逐渐减量至 10 mg/d 进行维持治疗。出院后 2 周复查 CRP、ESR 降至正常，1 个月后胸部 CT 提示病灶基本吸收（图 11）。患者随访至今，病情稳定，胸部 CT 未出现新发病灶。
图1
2013 年 4 月 7 日胸部 CT 像
图2
2013 年 4 月 22 日胸部 CT 像
图3
第 1 次（2013 年 4 月 23 日）肺穿刺病理检查结果（HE ×100）
图4
2013 年 6 月 18 日胸部 CT 像
图5
2013 年 8 月 21 日胸部 CT 像
图6
2013 年 12 月 11 日胸部 CT 像
图7
2014 年 1 月 4 日胸部 CT 像
图8
2014 年 1 月 16 日胸部 CT 像
图9
第 2 次（2014 年 1 月 17 日）肺穿刺病理检查（HE ×100）
图10
2014 年 2 月 24 日胸部 CT 像
图11
2014 年 3 月 26 日胸部 CT 像
讨论 Liebows[1]在 1973 年最先对 BCG 进行了描述，该病为一种少见的免疫性疾病，是一种主要侵犯支气管和细支气管的肉芽肿性疾病，有时累及肺组织，往往不侵犯肺外组织。该病病因不太明确，临床症状和体征无特异性，影像学表现不典型，临床少见，诊断必须依靠活检和切除肺组织后的病理学诊断[2]，常使临床医师放松对该病的警惕，尤其在早期容易被误诊，常被诊断为反复发作的肺炎、侵袭性肺真菌病、变应性支气管肺曲霉菌病、肺结核、寄生虫感染、肺癌等[3-4]。
回顾本例患者整个病程，其疾病早期症状并不特异，主要表现为咳嗽，咳少许白色黏液痰，伴胸痛，结合老年起病、单纯肺部团块样病变，使临床医生首先考虑肺部肿瘤的问题。尽管患者支气管镜检及肺穿刺细胞学检查均未发现真菌的依据，但影像学表现为肺部多发结节且具有大小不等、部分紧贴胸膜的特点，痰涂片查见真菌、血清 G 试验、GM 升高，使临床医生在肺部肿瘤依据不足的情况下更多考虑为侵袭性肺部真菌感染，从而干扰了其他病因的判定。而随着病程发展，患者出现低热、胸痛、痰中带血、活动后气促伴低氧血症、胸腔及心包积液等表现，提示病变可能进展到支气管并出现气道阻塞，肺叶及肺段实质性浸润及肺不张，继发肺部多重细菌感染。患者的实验室指标、免疫学指标对最终的诊断没有指导作用，这也是临床医师诊断 BCG 的困惑之处。
病理检查是目前诊断 BCG 最可靠的方法。该病病理表现的突出特征为含嗜酸性粒细胞的非干酪性肉芽肿。早期细支气管黏膜被组织细胞代替，随后非干酪性、坏死性肉芽肿分布于细支气管内，并将其破坏。非哮喘患者病灶中多为浆细胞、淋巴细胞，邻近肉芽肿的肺动脉和静脉可有血管炎的表现，但与 Wegener 肉芽肿病不同，无血管中心破坏；少数患者有支气管黏膜下坏死性肉芽肿结节，并可破坏气管软骨[5-7]。该例患者的肺组织病理学表现与文献报道完全相符，才使临床医生最终“锁定”诊断。而病理显示 BCG 伴嗜酸性粒细胞的组织浸润考虑为曲霉菌导致机体的高过敏状态[7]。
文献报道对于有真菌感染依据的 BCG，建议抗真菌治疗与糖皮质激素同时使用；而对没有真菌感染证据的患者，可单纯使用糖皮质激素治疗[8]。本例患者痰菌涂片及培养出多种病原菌，提示感染可能参与疾病的发生及发展，因此抗感染治疗尤其是抗真菌感染会部分有效，但不能因为抗感染治疗后患者症状的减轻而忽视继续寻找病因。该患者抗真菌治疗贯穿整个就医过程，但由于基础疾病未得到控制，才出现病情反复并逐渐加重。患者对激素反应甚佳，每次住院治疗过程中加用激素后症状均能得到控制，但因同时进行了抗感染治疗，临床医师难以正确评价药物的作用，导致病情迁延。而最终患者在全身糖皮质激素治疗下病情得到彻底缓解，提示该类疾病经过正确治疗，预后良好。这与国内外研究[8-9]结果相同。因此对于这种诊断不明的肺内结节患者，应及时行肺组织病理检查，并采取多学科协作的模式，由有经验的呼吸科、病理学、影像学医师共同会诊明确诊断。
病例介绍 患者，男，69 岁，退休教师。因“咳嗽、咳痰 3 个月，加重伴左侧胸痛 2 周”于 2013 年 4 月 8 日入院。入院前胸部 CT 检查示：① 双肺大小不等多发结节影及块状影，部分呈分叶状，并紧贴胸膜，大者位于左肺上叶前段，大小约 6.4 cm×4.1 cm×4.4 cm，考虑双肺多发占位性病变；② 纵隔内及右肺门见增大淋巴结（图 1）。以“肺部占位：肺癌？”收入我院肿瘤科。入院后辅助检查：白细胞计数 6.18×109/L，中性粒细胞百分比 78.9%；C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）141 mg/L；红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）56 mm/h。入院后经过左氧氟沙星注射液治疗 15 d 后于 4 月 22 日复查胸部 CT，多数病灶较前增大（图 2）。痰涂片查见真菌孢子及菌丝（2 次）；1, 3-β-D 葡聚糖检测（G 试验）：45.1 pg/mL（第 1 次检测），70.5 pg/mL（第 2 次检测）（正常值<20 pg/mL），半乳甘露聚糖检测（GM 试验）：阴性（第 1 次检测），1.5（第 2 次检测）（≥0.5 为阳性）。经皮肺活检病理示：少许肺泡组织及较多增生的炎性纤维组织伴小脓肿形成（图 3）。临床诊断侵袭性肺部真菌感染，予以伏立康唑治疗，患者咳嗽、气紧、胸痛的临床症状在抗真菌治疗后逐渐缓解，出院后继续口服伏立康唑进行治疗，于 11 月停药（疗程 7 个月）。分别于 6 月 18 日（图 4）、8 月 21 日（图 5）、12 月 11 日（图 6）复查胸部 CT，原病灶明显好转，但左上肺和双肺下叶有新发结节样病灶出现。2014 年 1 月 4 日患者因出现咳嗽、咯血，伴胸闷、气紧、低中度发热再次入院。血常规检查示：白细胞计数 10.01×109/L，中性粒细胞百分比 78.1%，CRP 120 mg/L，血小板压积 0.15；胸部 CT 检查示：双肺较多斑片、结节、实变、团块影，较前病变进一步增加，伴左侧胸腔积液（图 7）；痰涂片查见真菌孢子（1+）；免疫学指标（抗核抗体、抗可提取核抗原抗体、肌酶谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、免疫球蛋白、细胞免疫等）均未见异常。调整为美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦先后进行抗细菌治疗，伏立康唑联合米卡芬净抗真菌治疗，病情无好转，病变加重伴低氧血症，Ⅰ型呼吸衰竭（图 8）。第 2 次经皮肺活检病理示：肺组织可见巨细胞、肉芽肿性炎症，浸润细胞以淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞为主，邻近肉芽肿的肺动脉和静脉可见一处血管炎病变（图 9）。支气管镜检查未见管腔狭窄及阻塞。经呼吸科、放射科及病理科等多学科讨论，该患者诊断为支气管中心性肉芽肿病（bronchcentric granulomatosis，BCG）。治疗调整及转归：给予甲泼尼龙 80～160 mg/d 静脉滴注治疗，患者临床症状显著好转，2014 年 2 月 24 日复查胸部 CT，病变有明显吸收（图 10）。出院后口服泼尼松 40 mg/d，并逐渐减量至 10 mg/d 进行维持治疗。出院后 2 周复查 CRP、ESR 降至正常，1 个月后胸部 CT 提示病灶基本吸收（图 11）。患者随访至今，病情稳定，胸部 CT 未出现新发病灶。
图1
2013 年 4 月 7 日胸部 CT 像
图2
2013 年 4 月 22 日胸部 CT 像
图3
第 1 次（2013 年 4 月 23 日）肺穿刺病理检查结果（HE ×100）
图4
2013 年 6 月 18 日胸部 CT 像
图5
2013 年 8 月 21 日胸部 CT 像
图6
2013 年 12 月 11 日胸部 CT 像
图7
2014 年 1 月 4 日胸部 CT 像
图8
2014 年 1 月 16 日胸部 CT 像
图9
第 2 次（2014 年 1 月 17 日）肺穿刺病理检查（HE ×100）
图10
2014 年 2 月 24 日胸部 CT 像
图11
2014 年 3 月 26 日胸部 CT 像
讨论 Liebows[1]在 1973 年最先对 BCG 进行了描述，该病为一种少见的免疫性疾病，是一种主要侵犯支气管和细支气管的肉芽肿性疾病，有时累及肺组织，往往不侵犯肺外组织。该病病因不太明确，临床症状和体征无特异性，影像学表现不典型，临床少见，诊断必须依靠活检和切除肺组织后的病理学诊断[2]，常使临床医师放松对该病的警惕，尤其在早期容易被误诊，常被诊断为反复发作的肺炎、侵袭性肺真菌病、变应性支气管肺曲霉菌病、肺结核、寄生虫感染、肺癌等[3-4]。
回顾本例患者整个病程，其疾病早期症状并不特异，主要表现为咳嗽，咳少许白色黏液痰，伴胸痛，结合老年起病、单纯肺部团块样病变，使临床医生首先考虑肺部肿瘤的问题。尽管患者支气管镜检及肺穿刺细胞学检查均未发现真菌的依据，但影像学表现为肺部多发结节且具有大小不等、部分紧贴胸膜的特点，痰涂片查见真菌、血清 G 试验、GM 升高，使临床医生在肺部肿瘤依据不足的情况下更多考虑为侵袭性肺部真菌感染，从而干扰了其他病因的判定。而随着病程发展，患者出现低热、胸痛、痰中带血、活动后气促伴低氧血症、胸腔及心包积液等表现，提示病变可能进展到支气管并出现气道阻塞，肺叶及肺段实质性浸润及肺不张，继发肺部多重细菌感染。患者的实验室指标、免疫学指标对最终的诊断没有指导作用，这也是临床医师诊断 BCG 的困惑之处。
病理检查是目前诊断 BCG 最可靠的方法。该病病理表现的突出特征为含嗜酸性粒细胞的非干酪性肉芽肿。早期细支气管黏膜被组织细胞代替，随后非干酪性、坏死性肉芽肿分布于细支气管内，并将其破坏。非哮喘患者病灶中多为浆细胞、淋巴细胞，邻近肉芽肿的肺动脉和静脉可有血管炎的表现，但与 Wegener 肉芽肿病不同，无血管中心破坏；少数患者有支气管黏膜下坏死性肉芽肿结节，并可破坏气管软骨[5-7]。该例患者的肺组织病理学表现与文献报道完全相符，才使临床医生最终“锁定”诊断。而病理显示 BCG 伴嗜酸性粒细胞的组织浸润考虑为曲霉菌导致机体的高过敏状态[7]。
文献报道对于有真菌感染依据的 BCG，建议抗真菌治疗与糖皮质激素同时使用；而对没有真菌感染证据的患者，可单纯使用糖皮质激素治疗[8]。本例患者痰菌涂片及培养出多种病原菌，提示感染可能参与疾病的发生及发展，因此抗感染治疗尤其是抗真菌感染会部分有效，但不能因为抗感染治疗后患者症状的减轻而忽视继续寻找病因。该患者抗真菌治疗贯穿整个就医过程，但由于基础疾病未得到控制，才出现病情反复并逐渐加重。患者对激素反应甚佳，每次住院治疗过程中加用激素后症状均能得到控制，但因同时进行了抗感染治疗，临床医师难以正确评价药物的作用，导致病情迁延。而最终患者在全身糖皮质激素治疗下病情得到彻底缓解，提示该类疾病经过正确治疗，预后良好。这与国内外研究[8-9]结果相同。因此对于这种诊断不明的肺内结节患者，应及时行肺组织病理检查，并采取多学科协作的模式，由有经验的呼吸科、病理学、影像学医师共同会诊明确诊断。
