引用本文： 赵爽, 乔文亮, 邱志新, 李镭, 李为民. 吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的药物经济学系统评价. 华西医学, 2018, 33(1): 76-83. doi: 10.7507/1002-0179.201710007 复制
肺癌是全球发病率以及死亡率最高的恶性肿瘤之一，其总的 5 年生存率约为 17%[1]。在我国，2015 年约有 733 300 例肺癌新发病例和 610 200 例肺癌死亡病例[2]。而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的 85%～90%，大部分 NSCLC 患者确诊时已为晚期[3]，故改善和提高Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC 患者的预后和生活质量是肺癌治疗面临的重大问题之一。基于肺癌患者的临床分期，目前的治疗方式有手术治疗、放射治疗、化学治疗（化疗）、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治疗以及姑息治疗，其中 EGFR-TKI 能够明显改善晚期肺癌患者的预后，但同时也增加了治疗费用。因此，许多国家的政府在制定医疗政策时不仅要对新型治疗手段进行技术评价，同时也会关注其成本-经济学效益。
吉非替尼（商品名：易瑞沙）是一种口服的选择性 EGFR-TKI。它可以与三磷酸腺苷竞争性结合细胞内表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR）结合位点，从而抑制酪氨酸激酶活性，影响肿瘤细胞的生长。目前，吉非替尼被美国国立综合癌症网络、我国原发性肺癌治疗规范等多个指南推荐作为 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的一线治疗方案，并于 2003 获得美国食品和药物管理局认证。成本-经济学效益分析是评估社会资源分配决策的重要工具，近期有许多学者将晚期 NSCLC 患者使用吉非替尼的成本效益与其他肺癌治疗方案进行对比，但研究结果存在争议。因此，我们对吉非替尼治疗 NSCLC 的成本-经济学效益进行了系统评价。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：关于吉非替尼的药物经济学分析，语种为英文或中文。② 研究对象：Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC 患者，患者数量不限。③ 干预措施：吉非替尼给药与其他肺癌治疗方式的对比。④ 经济学评价指标：纳入文献需提供总费用或平均费用或增量成本效益比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）或质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）等一项或多项数据，足以进行经济学分析。
1.1.2 排除标准
① 文献经济学评价指标数据不足；② 文献研究对象或干预措施不明确；③ 仅有摘要或为会议论文；④ 同一研究不同时期发表文献中较为陈旧的文献。
1.2 文献检索
检索 1946 年 1 月—2017 年 10 月在 PubMed、Ovid、Embase、Cochrane Library、Medline、中国知网（China National Knowledge Internet，CNKI）、维普、万方数据库中关于吉非替尼治疗 NSCLC 药物经济学研究的相关文献。英文检索策略：(gefitinib OR Iressa) AND (non-small cell lung cancer OR NSCLC OR lung carcinoma OR lung neoplasia OR lung cancer) AND (cost utility OR cost effectiveness OR economic analysis)。中文检索策略：（吉非替尼 OR 易瑞沙）AND（非小细胞肺癌 OR 肺癌 OR 肺部肿瘤 OR 肺腺癌）AND（成本-效用分析 OR 成本-效益分析 OR 成本-效果分析 OR 经济学分析）。
1.3 信息收集
所有的文献都由 2 名研究者独立收集和提取数据，若文章纳入存在分歧时则由第 3 名研究者进行评审。每篇符合纳入标准的文献需收集到以下信息：第一作者、发表时间、临床数据来源、随访时间、比较对象、治疗线、研究类型/模型、临床结果、经济学评价方法、经济学结果、敏感性分析及结论。
1.4 文献质量评价
通过健康经济学研究治疗评估工具（Quality of Health Economic Studies instrument，QHES）[4]对每一篇纳入的文献进行方法学质量评估。QHES 是一种广泛应用于评价卫生经济分析研究的质量的标准。该评分工具由 16 个主要项目组成，评分为 0～100 分，分值越高，表明卫生经济学研究的质量越好。其中，文章中有明确的定义时，每一个项目可得相应的得分；如果未提及或不充分，则为 0 分。纳入文献由 2 名研究者同时打分，有矛盾的地方进行讨论决定最后分数。最终，将 16 项总分合计得出最后分数，根据分数高低进行文献质量分层：0～24 分，质量非常差；25～49 分，低质量；50～74 分，中等质量；75～100 分，高质量。
1.5 统计学方法
采用 Microsoft Office Excel 2017 保存及处理数据，SPSS 19.0 软件分析数据。计量资料采用均数±标准差表示，中国与其他国家文献质量评分的比较采用 t’ 检验。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
在数据库中总共检索出 2 158 篇文献，排除重复，并经过标题和摘要筛选后，161 篇文献进入全文阅读阶段，最终有 20 篇文献[5-24]被纳入系统评价。具体流程见图 1。
图1
文献检索流程图
2.2 纳入文献基本情况
纳入文献中，英文文献 13 篇[5, 7, 9-11, 13, 17-18, 20-24]，中文文献 7 篇[6, 8, 12, 14-16, 19]；一线治疗 8 篇[7, 10, 12, 14, 17, 20, 23-24]，二线治疗 9 篇[6, 8-9, 11, 15-16, 19, 21-22]，三线治疗 1 篇[5]，稳定期治疗 2 篇[13, 18]；研究地点为法国 2 篇[5, 24]，英国 1 篇[7]，美国 1 篇[9]，新加坡 1 篇[10]，泰国 1 篇[11]，日本 1 篇[20]，墨西哥 1 篇[21]，中国 12 篇[6, 8, 12, 13-19, 22-23]；采用的经济学模型中，Markov 模型 10 篇[5, 7, 11, 13-14, 17-18, 20, 22-23]，微观分析模型 2 篇[8, 21]，成本决策模型 1 篇[10]，总成本的回顾性研究 6 篇[6, 9, 12, 15-16, 19]，Paritional survival 模型 1 篇[24]；随访时间>3 年的共 9 篇[7, 13-14, 16, 18, 20, 22-24]；比较的对象包括吉非替尼与化疗 7 篇[7, 10, 12, 14-15, 20-21]，吉非替尼与厄洛替尼 4 篇[6, 16-17, 19]，吉非替尼与多西他赛 3 篇[8-9, 11]，尼吉非替与安慰剂 2 篇[13, 18]，吉非替尼与埃克替尼 2 篇[22-23]，吉非替尼与阿法替尼 1 篇[24]以及与其他治疗方式比较 1 篇[5]。而研究的临床数据来源有 IPASS、Makoto maemodo、INTEREST、INFORM 等大型随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究。纳入文献基本情况见表 1。
表1
纳入文献的一般情况
2.3 文献质量评价
纳入文献的 QHES 分数为 41～89 分，平均 64.15 分。7 个研究为高质量[7, 13, 19-20, 22-24]，9 个研究为中等质量[5-6, 9-11, 14, 16-17, 21]，4 个研究为低质量[8, 12, 15, 18]。而纳入文献中，中国的研究平均得分为（59.75±18.09）分，低于其他地方平均分（70.75±8.12）分，但差异无统计学意义（t’=1.846，P=0.083）。见表 2。
表2
纳入研究 QHES 评分
2.4 成本效益分析
2.4.1 吉非替尼与化疗
有 5 项研究[7, 10, 12, 14-15]分析了吉非替尼与化疗的成本-效益，所有文献均提示吉非替尼作为一线或二线治疗晚期 NSCLC 更具成本经济学效益。然而，de Lima Lopes 等[10]发现在没有 EGFR 突变的患者中，吉非替尼并不如放射治疗经济。Arrieta 等[21]研究结果表明 EGFR 检测费用与 ICER 密切相关。Narita 等[20]也认为吉非替尼和 EGFR 检测联合使用具有更好的成本经济学效益。见表 3。
2.4.2 吉非替尼与厄洛替尼
关于吉非替尼与厄洛替尼的研究结果是有争议的。纳入的 4 项研究均来自于中国[6, 16-17, 19]，其中有 3 个研究[6, 16, 19]是作为二线治疗，他们均认为吉非替尼比厄洛替尼具有更好成本经济学效益。然而，作为一线治疗，Lee 等[17]研究表明吉非替尼和厄洛替尼总成本分别为 17 373 美元和 3 143 美元，而 ICER/生命年（life year，LY）为 39 431 美元，ICER/QALY 为 62 419 美元。因此，他们认为晚期 NSCLC 患者采用厄洛替尼相比吉非替尼是一种更节省费用的策略。见表 3。
2.4.3 吉非替尼与多西他赛
3 项研究[8-9, 11]评估了吉非替尼和多西他赛的成本效益。来自泰国的经济学研究表明，吉非替尼作为二线治疗晚期 NSCLC 治疗策略相比多西他赛更加经济[11]。来自美国的经济学研究表明，虽然使用吉非替尼会一定程度增加费用，但相对多西他赛，其具有更少的药物毒性，患者的生存质量有所提高[9]。此外，刘宝[8]研究表明吉非替尼或多西他赛，相比培美曲塞或厄洛替尼更具成本效益。见表 3。
2.4.4 吉非替尼与其他药物
2 项研究[13, 18]对比了维持期安慰剂组与吉非替尼治疗的经济效益，研究结果表明，若根据 EGFR 突变检测结果，选择吉非替尼维持治疗是治疗晚期 NSCLC 患者一种更划算的治疗方案。此外，有 2 个研究[22-23]对吉非替尼和埃克替尼进行比较，Zhang 等[22]报道吉非替尼和埃克替尼每周期治疗的总成本分别为 13 127.57 美元和 10 662.82 美元，所以，在二线治疗晚期 NSCLC 中埃克替尼相比吉非替尼更有优势。而在一线治疗中，Lu 等[23]的研究表明埃克替尼同样比吉非替尼具有更好的成本-经济学效益。在与阿法替尼相比较时，研究者发现阿法替尼作为晚期 EGFR 突变阳性患者的一线治疗，比吉非替尼更具有成本-经济学效益，其 ICER/QALY 为 45 211 美元[24]。在吉非替尼作为三线治疗方案研究中，Chouaid 等[5]结果显示，在法国，每例肺癌患者治疗的总费用为（45 140.3±23 405.1）美元，其中吉非替尼费用为（4 788.5±1 607.8）美元，占总费用的 10.7%，因此，作者认为吉非替尼是一个经济学上可以接受的药物。见表 3。
2.5 敏感性分析
纳入文献中有 15 篇文献[5, 7-11, 13-14, 17-18, 20-24]进行了敏感性分析，其中，仅 5 篇文献认为其结果是稳定的[10, 17-18, 22-23]，4 篇文献认为吉非替尼的价格对 ICER 有较大影响[5, 11, 14, 20]。此外，患者 EGFR 突变频率（n=3）[7, 13, 21]、治疗周期长短（n=3）[8-9, 11]及无病生存期（n=3）[13-14, 24]均对最终的经济学结果有影响。见表 3。
表3
纳入研究药物经济学评价结果、敏感性分析以及结论
3 讨论
本研究对吉非替尼治疗治疗晚期 NSCLC 的成本效益进行了全面的系统评价。结果表明，对于晚期 NSCLC 患者，相对于化疗，无论是一线治疗还是二线治疗，吉非替尼均有更好的成本经济学成本效益，尤其是针对 EGFR 突变阳性的患者。作为二线治疗方案，与厄洛替尼和多西他赛相比，吉非替尼也具有更好的成本经济学效益。仅有 1 篇文献报道厄洛替尼相对吉非替尼更为经济[22]。有 2 篇文献报道了埃克替尼相对吉非替尼有更多优势[23-24]。
目前为止，吉非替尼的许多临床试验已经完成。Morère 等[25]的Ⅱ期临床试验结果显示，吉非替尼作为晚期 NSCLC 的二线治疗方案，与多西他赛相比，对预后改善效果相当，但吉非替尼具更好的耐受性。Ⅲ期临床试验 INTEREST 结果表明吉非替尼的抗肿瘤效果，对患者总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）的改善和多西他赛效果相同，而进行 EGFR 和 K-RAS 等突变基因检测后给药也对 OS 无明显改善[26]。此外，其他的Ⅲ期研究（v-15-3235，SWOG s002336 等）[27-28]结果也是一致的。因此，大多临床研究认为吉非替尼在改善生活质量和毒性耐受性方面优于多西他赛，但对预后改善差异并不明显。
与化疗相比，东亚的一项针对非吸烟腺癌靶向治疗的Ⅲ期临床实验结果表明，初始治疗方案选择吉非替尼优于卡铂、紫杉醇等[29]。然而，另有学者在 309 例非吸烟韩国 NSCLC 患者中比较发现，吉非替尼和化疗的中位 OS 分别为 22.3 和 22.9 个月，差异无统计学意义［风险比（hazard ratio，HR）=0.932，95% 置信区间（confidence interval，CI）（0.716，1.213）］[30]。而在检测 EGFR 突变的基础上，吉非替尼的疗效可能会提高。一个Ⅲ期临床试验（IPASS）表明，吉非替尼在含 EGFR 突变的东亚患者中优于化疗作为一线治疗方案[31]。因此，对于 75 岁或以上 EGFR 突变的 NSCLC 患者，吉非替尼可能是目前安全性最好的一线标准治疗方案。Ⅳ期临床研究 SELINE 显示作为二线治疗方案，患者使用吉非替尼有良好的耐受性，对 EGFR 的突变阳性患者有更好的治疗反应率，能延长患者PFS[32]。而我们的研究结果提示，在经济学方面，与化疗相比，吉非替尼一线或二线治疗晚期 NSCLC 患者是一种高成本效益的策略，特别针对是对 EGFR 突变患者。
此外，我们的研究结果显示，作为一线治疗，厄洛替尼可能是相对吉非替尼更好的一种节省成本的策略，但其在二线治疗方案中的经济性不如吉非替尼。一项来自台湾的纳入 984 例 NSCLC 患者的研究显示，吉非替尼和厄洛替尼治疗晚期患者的疗效相似[33]。因此，需要更大规模的临床试验来研究这两种药物的疗效及经济学效果。
本研究结果还表明埃克替尼相对吉非替尼有更好的成本经济学优势。然而，Shi 等[34]在中国 NSCLC 患者中发现埃克替尼和吉非替尼的无病生存期差异无统计学意义［HR=0.84，95%CI（0.67，1.05）］，但埃克替尼具有更少的药物不良事件。但目前的研究数量较少，需要更多、更细致探讨这两种药物经济学因素的研究。
虽然采用新疗法的决策不能以经济因素为主要依据，但了解新疗法的效果与成本，同资源分配的关系是非常密切的。本研究的敏感性分析表明，吉非替尼的价格，EGFR 突变的患者的患病率、治疗持续时间和 PFS 的效用对药物成本有显著影响。尤其是药物价格，吉非替尼作为一种高成本疗法，其成本是门诊平均药物的 100 倍，故药物本身价格就是成本的主要驱动力。此外，毒性反应、给药途径、治疗时间、住院时间、并发症等也都是成本增加的因素。而近期吉非替尼在我国多个地区纳入医疗保健模式后，大大降低了成本，增加了药物的成本-经济学效益。因此，基于成本经济效益分析的国家政策对药品的发展及改善至关重要。
然而，本研究采用了系统评价的方法，它不同于传统的叙事或专家评论，也不等同于 Meta 分析，所以存在以下不足之处：① 纳入的相关文献质量参差不齐；② 纳入文献采用的经济学评价指标、经济学评价方法不统一；③ 缺乏直接的临床数据进行药物经济学评价；④ 由于阳性结果的数据更容易发表，故阴性结果的数据可能检索困难，故存在发表偏倚；⑤ 纳入文献中有一部分文中只有药物治疗总费用或每周期的费用，缺乏疗效成本费用的结果。因此，鉴于以上多方面的问题，吉非替尼的药物经济学价值需更多研究来验证。
综上所述，对于晚期 NSCLC 患者，无论是一线治疗还是二线治疗，吉非替尼均有更好的经济学成本效益，尤其是针对 EGFR 突变阳性的患者。但吉非替尼的成本-效果改善方式和切入点仍然很复杂。因此，更多来自不同国家、不同医疗政策的 RCT 研究对吉非替尼与其他靶向药物的成本经济学分析是必要的。
肺癌是全球发病率以及死亡率最高的恶性肿瘤之一，其总的 5 年生存率约为 17%[1]。在我国，2015 年约有 733 300 例肺癌新发病例和 610 200 例肺癌死亡病例[2]。而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的 85%～90%，大部分 NSCLC 患者确诊时已为晚期[3]，故改善和提高Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC 患者的预后和生活质量是肺癌治疗面临的重大问题之一。基于肺癌患者的临床分期，目前的治疗方式有手术治疗、放射治疗、化学治疗（化疗）、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治疗以及姑息治疗，其中 EGFR-TKI 能够明显改善晚期肺癌患者的预后，但同时也增加了治疗费用。因此，许多国家的政府在制定医疗政策时不仅要对新型治疗手段进行技术评价，同时也会关注其成本-经济学效益。
吉非替尼（商品名：易瑞沙）是一种口服的选择性 EGFR-TKI。它可以与三磷酸腺苷竞争性结合细胞内表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR）结合位点，从而抑制酪氨酸激酶活性，影响肿瘤细胞的生长。目前，吉非替尼被美国国立综合癌症网络、我国原发性肺癌治疗规范等多个指南推荐作为 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的一线治疗方案，并于 2003 获得美国食品和药物管理局认证。成本-经济学效益分析是评估社会资源分配决策的重要工具，近期有许多学者将晚期 NSCLC 患者使用吉非替尼的成本效益与其他肺癌治疗方案进行对比，但研究结果存在争议。因此，我们对吉非替尼治疗 NSCLC 的成本-经济学效益进行了系统评价。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：关于吉非替尼的药物经济学分析，语种为英文或中文。② 研究对象：Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC 患者，患者数量不限。③ 干预措施：吉非替尼给药与其他肺癌治疗方式的对比。④ 经济学评价指标：纳入文献需提供总费用或平均费用或增量成本效益比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）或质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）等一项或多项数据，足以进行经济学分析。
1.1.2 排除标准
① 文献经济学评价指标数据不足；② 文献研究对象或干预措施不明确；③ 仅有摘要或为会议论文；④ 同一研究不同时期发表文献中较为陈旧的文献。
1.2 文献检索
检索 1946 年 1 月—2017 年 10 月在 PubMed、Ovid、Embase、Cochrane Library、Medline、中国知网（China National Knowledge Internet，CNKI）、维普、万方数据库中关于吉非替尼治疗 NSCLC 药物经济学研究的相关文献。英文检索策略：(gefitinib OR Iressa) AND (non-small cell lung cancer OR NSCLC OR lung carcinoma OR lung neoplasia OR lung cancer) AND (cost utility OR cost effectiveness OR economic analysis)。中文检索策略：（吉非替尼 OR 易瑞沙）AND（非小细胞肺癌 OR 肺癌 OR 肺部肿瘤 OR 肺腺癌）AND（成本-效用分析 OR 成本-效益分析 OR 成本-效果分析 OR 经济学分析）。
1.3 信息收集
所有的文献都由 2 名研究者独立收集和提取数据，若文章纳入存在分歧时则由第 3 名研究者进行评审。每篇符合纳入标准的文献需收集到以下信息：第一作者、发表时间、临床数据来源、随访时间、比较对象、治疗线、研究类型/模型、临床结果、经济学评价方法、经济学结果、敏感性分析及结论。
1.4 文献质量评价
通过健康经济学研究治疗评估工具（Quality of Health Economic Studies instrument，QHES）[4]对每一篇纳入的文献进行方法学质量评估。QHES 是一种广泛应用于评价卫生经济分析研究的质量的标准。该评分工具由 16 个主要项目组成，评分为 0～100 分，分值越高，表明卫生经济学研究的质量越好。其中，文章中有明确的定义时，每一个项目可得相应的得分；如果未提及或不充分，则为 0 分。纳入文献由 2 名研究者同时打分，有矛盾的地方进行讨论决定最后分数。最终，将 16 项总分合计得出最后分数，根据分数高低进行文献质量分层：0～24 分，质量非常差；25～49 分，低质量；50～74 分，中等质量；75～100 分，高质量。
1.5 统计学方法
采用 Microsoft Office Excel 2017 保存及处理数据，SPSS 19.0 软件分析数据。计量资料采用均数±标准差表示，中国与其他国家文献质量评分的比较采用 t’ 检验。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
在数据库中总共检索出 2 158 篇文献，排除重复，并经过标题和摘要筛选后，161 篇文献进入全文阅读阶段，最终有 20 篇文献[5-24]被纳入系统评价。具体流程见图 1。
图1
文献检索流程图
2.2 纳入文献基本情况
纳入文献中，英文文献 13 篇[5, 7, 9-11, 13, 17-18, 20-24]，中文文献 7 篇[6, 8, 12, 14-16, 19]；一线治疗 8 篇[7, 10, 12, 14, 17, 20, 23-24]，二线治疗 9 篇[6, 8-9, 11, 15-16, 19, 21-22]，三线治疗 1 篇[5]，稳定期治疗 2 篇[13, 18]；研究地点为法国 2 篇[5, 24]，英国 1 篇[7]，美国 1 篇[9]，新加坡 1 篇[10]，泰国 1 篇[11]，日本 1 篇[20]，墨西哥 1 篇[21]，中国 12 篇[6, 8, 12, 13-19, 22-23]；采用的经济学模型中，Markov 模型 10 篇[5, 7, 11, 13-14, 17-18, 20, 22-23]，微观分析模型 2 篇[8, 21]，成本决策模型 1 篇[10]，总成本的回顾性研究 6 篇[6, 9, 12, 15-16, 19]，Paritional survival 模型 1 篇[24]；随访时间>3 年的共 9 篇[7, 13-14, 16, 18, 20, 22-24]；比较的对象包括吉非替尼与化疗 7 篇[7, 10, 12, 14-15, 20-21]，吉非替尼与厄洛替尼 4 篇[6, 16-17, 19]，吉非替尼与多西他赛 3 篇[8-9, 11]，尼吉非替与安慰剂 2 篇[13, 18]，吉非替尼与埃克替尼 2 篇[22-23]，吉非替尼与阿法替尼 1 篇[24]以及与其他治疗方式比较 1 篇[5]。而研究的临床数据来源有 IPASS、Makoto maemodo、INTEREST、INFORM 等大型随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究。纳入文献基本情况见表 1。
表1
纳入文献的一般情况
2.3 文献质量评价
纳入文献的 QHES 分数为 41～89 分，平均 64.15 分。7 个研究为高质量[7, 13, 19-20, 22-24]，9 个研究为中等质量[5-6, 9-11, 14, 16-17, 21]，4 个研究为低质量[8, 12, 15, 18]。而纳入文献中，中国的研究平均得分为（59.75±18.09）分，低于其他地方平均分（70.75±8.12）分，但差异无统计学意义（t’=1.846，P=0.083）。见表 2。
表2
纳入研究 QHES 评分
2.4 成本效益分析
2.4.1 吉非替尼与化疗
有 5 项研究[7, 10, 12, 14-15]分析了吉非替尼与化疗的成本-效益，所有文献均提示吉非替尼作为一线或二线治疗晚期 NSCLC 更具成本经济学效益。然而，de Lima Lopes 等[10]发现在没有 EGFR 突变的患者中，吉非替尼并不如放射治疗经济。Arrieta 等[21]研究结果表明 EGFR 检测费用与 ICER 密切相关。Narita 等[20]也认为吉非替尼和 EGFR 检测联合使用具有更好的成本经济学效益。见表 3。
2.4.2 吉非替尼与厄洛替尼
关于吉非替尼与厄洛替尼的研究结果是有争议的。纳入的 4 项研究均来自于中国[6, 16-17, 19]，其中有 3 个研究[6, 16, 19]是作为二线治疗，他们均认为吉非替尼比厄洛替尼具有更好成本经济学效益。然而，作为一线治疗，Lee 等[17]研究表明吉非替尼和厄洛替尼总成本分别为 17 373 美元和 3 143 美元，而 ICER/生命年（life year，LY）为 39 431 美元，ICER/QALY 为 62 419 美元。因此，他们认为晚期 NSCLC 患者采用厄洛替尼相比吉非替尼是一种更节省费用的策略。见表 3。
2.4.3 吉非替尼与多西他赛
3 项研究[8-9, 11]评估了吉非替尼和多西他赛的成本效益。来自泰国的经济学研究表明，吉非替尼作为二线治疗晚期 NSCLC 治疗策略相比多西他赛更加经济[11]。来自美国的经济学研究表明，虽然使用吉非替尼会一定程度增加费用，但相对多西他赛，其具有更少的药物毒性，患者的生存质量有所提高[9]。此外，刘宝[8]研究表明吉非替尼或多西他赛，相比培美曲塞或厄洛替尼更具成本效益。见表 3。
2.4.4 吉非替尼与其他药物
2 项研究[13, 18]对比了维持期安慰剂组与吉非替尼治疗的经济效益，研究结果表明，若根据 EGFR 突变检测结果，选择吉非替尼维持治疗是治疗晚期 NSCLC 患者一种更划算的治疗方案。此外，有 2 个研究[22-23]对吉非替尼和埃克替尼进行比较，Zhang 等[22]报道吉非替尼和埃克替尼每周期治疗的总成本分别为 13 127.57 美元和 10 662.82 美元，所以，在二线治疗晚期 NSCLC 中埃克替尼相比吉非替尼更有优势。而在一线治疗中，Lu 等[23]的研究表明埃克替尼同样比吉非替尼具有更好的成本-经济学效益。在与阿法替尼相比较时，研究者发现阿法替尼作为晚期 EGFR 突变阳性患者的一线治疗，比吉非替尼更具有成本-经济学效益，其 ICER/QALY 为 45 211 美元[24]。在吉非替尼作为三线治疗方案研究中，Chouaid 等[5]结果显示，在法国，每例肺癌患者治疗的总费用为（45 140.3±23 405.1）美元，其中吉非替尼费用为（4 788.5±1 607.8）美元，占总费用的 10.7%，因此，作者认为吉非替尼是一个经济学上可以接受的药物。见表 3。
2.5 敏感性分析
纳入文献中有 15 篇文献[5, 7-11, 13-14, 17-18, 20-24]进行了敏感性分析，其中，仅 5 篇文献认为其结果是稳定的[10, 17-18, 22-23]，4 篇文献认为吉非替尼的价格对 ICER 有较大影响[5, 11, 14, 20]。此外，患者 EGFR 突变频率（n=3）[7, 13, 21]、治疗周期长短（n=3）[8-9, 11]及无病生存期（n=3）[13-14, 24]均对最终的经济学结果有影响。见表 3。
表3
纳入研究药物经济学评价结果、敏感性分析以及结论
3 讨论
本研究对吉非替尼治疗治疗晚期 NSCLC 的成本效益进行了全面的系统评价。结果表明，对于晚期 NSCLC 患者，相对于化疗，无论是一线治疗还是二线治疗，吉非替尼均有更好的成本经济学成本效益，尤其是针对 EGFR 突变阳性的患者。作为二线治疗方案，与厄洛替尼和多西他赛相比，吉非替尼也具有更好的成本经济学效益。仅有 1 篇文献报道厄洛替尼相对吉非替尼更为经济[22]。有 2 篇文献报道了埃克替尼相对吉非替尼有更多优势[23-24]。
目前为止，吉非替尼的许多临床试验已经完成。Morère 等[25]的Ⅱ期临床试验结果显示，吉非替尼作为晚期 NSCLC 的二线治疗方案，与多西他赛相比，对预后改善效果相当，但吉非替尼具更好的耐受性。Ⅲ期临床试验 INTEREST 结果表明吉非替尼的抗肿瘤效果，对患者总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）的改善和多西他赛效果相同，而进行 EGFR 和 K-RAS 等突变基因检测后给药也对 OS 无明显改善[26]。此外，其他的Ⅲ期研究（v-15-3235，SWOG s002336 等）[27-28]结果也是一致的。因此，大多临床研究认为吉非替尼在改善生活质量和毒性耐受性方面优于多西他赛，但对预后改善差异并不明显。
与化疗相比，东亚的一项针对非吸烟腺癌靶向治疗的Ⅲ期临床实验结果表明，初始治疗方案选择吉非替尼优于卡铂、紫杉醇等[29]。然而，另有学者在 309 例非吸烟韩国 NSCLC 患者中比较发现，吉非替尼和化疗的中位 OS 分别为 22.3 和 22.9 个月，差异无统计学意义［风险比（hazard ratio，HR）=0.932，95% 置信区间（confidence interval，CI）（0.716，1.213）］[30]。而在检测 EGFR 突变的基础上，吉非替尼的疗效可能会提高。一个Ⅲ期临床试验（IPASS）表明，吉非替尼在含 EGFR 突变的东亚患者中优于化疗作为一线治疗方案[31]。因此，对于 75 岁或以上 EGFR 突变的 NSCLC 患者，吉非替尼可能是目前安全性最好的一线标准治疗方案。Ⅳ期临床研究 SELINE 显示作为二线治疗方案，患者使用吉非替尼有良好的耐受性，对 EGFR 的突变阳性患者有更好的治疗反应率，能延长患者PFS[32]。而我们的研究结果提示，在经济学方面，与化疗相比，吉非替尼一线或二线治疗晚期 NSCLC 患者是一种高成本效益的策略，特别针对是对 EGFR 突变患者。
此外，我们的研究结果显示，作为一线治疗，厄洛替尼可能是相对吉非替尼更好的一种节省成本的策略，但其在二线治疗方案中的经济性不如吉非替尼。一项来自台湾的纳入 984 例 NSCLC 患者的研究显示，吉非替尼和厄洛替尼治疗晚期患者的疗效相似[33]。因此，需要更大规模的临床试验来研究这两种药物的疗效及经济学效果。
本研究结果还表明埃克替尼相对吉非替尼有更好的成本经济学优势。然而，Shi 等[34]在中国 NSCLC 患者中发现埃克替尼和吉非替尼的无病生存期差异无统计学意义［HR=0.84，95%CI（0.67，1.05）］，但埃克替尼具有更少的药物不良事件。但目前的研究数量较少，需要更多、更细致探讨这两种药物经济学因素的研究。
虽然采用新疗法的决策不能以经济因素为主要依据，但了解新疗法的效果与成本，同资源分配的关系是非常密切的。本研究的敏感性分析表明，吉非替尼的价格，EGFR 突变的患者的患病率、治疗持续时间和 PFS 的效用对药物成本有显著影响。尤其是药物价格，吉非替尼作为一种高成本疗法，其成本是门诊平均药物的 100 倍，故药物本身价格就是成本的主要驱动力。此外，毒性反应、给药途径、治疗时间、住院时间、并发症等也都是成本增加的因素。而近期吉非替尼在我国多个地区纳入医疗保健模式后，大大降低了成本，增加了药物的成本-经济学效益。因此，基于成本经济效益分析的国家政策对药品的发展及改善至关重要。
然而，本研究采用了系统评价的方法，它不同于传统的叙事或专家评论，也不等同于 Meta 分析，所以存在以下不足之处：① 纳入的相关文献质量参差不齐；② 纳入文献采用的经济学评价指标、经济学评价方法不统一；③ 缺乏直接的临床数据进行药物经济学评价；④ 由于阳性结果的数据更容易发表，故阴性结果的数据可能检索困难，故存在发表偏倚；⑤ 纳入文献中有一部分文中只有药物治疗总费用或每周期的费用，缺乏疗效成本费用的结果。因此，鉴于以上多方面的问题，吉非替尼的药物经济学价值需更多研究来验证。
综上所述，对于晚期 NSCLC 患者，无论是一线治疗还是二线治疗，吉非替尼均有更好的经济学成本效益，尤其是针对 EGFR 突变阳性的患者。但吉非替尼的成本-效果改善方式和切入点仍然很复杂。因此，更多来自不同国家、不同医疗政策的 RCT 研究对吉非替尼与其他靶向药物的成本经济学分析是必要的。
