咳嗽变异性哮喘是以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型哮喘，是慢性咳嗽的主要病因之一。早期诊断及治疗可以预防咳嗽变异性哮喘发展为典型哮喘。该文对咳嗽变异性哮喘的发病机制、诊断及评估、治疗、预后的新进展进行了综述，以提高其防治水平，改善患者的生活质量。
引用本文： 田雪, 周新. 咳嗽变异性哮喘诊治新进展. 华西医学, 2018, 33(1): 99-103. doi: 10.7507/1002-0179.201710013 复制
咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型哮喘。1972 年 Glauser[1] 指出成人患者主要表现为发作性夜间咳嗽、无喘息，用激素治疗可缓解咳嗽症状，称之为变异性哮喘。1979 年 Corrao 等[2]报道 6 例患者以慢性咳嗽为唯一症状，肺通气功能正常，支气管激发试验阳性，用支气管舒张剂治疗后咳嗽症状消失，停药后咳嗽再次出现，首次提出了 CVA 的概念。近年来许多国家的咳嗽流行病学调查均显示 CVA 是慢性咳嗽的主要病因之一。一项关于中国慢性咳嗽病因的前瞻性、多中心研究对中国 5 个地区的 704 例成人慢性咳嗽患者进行研究[3]，结果表明慢性咳嗽的常见病因主要是 CVA（32.6%）、上气道咳嗽综合征（18.6%）、嗜酸性粒细胞性支气管炎（17.2%）和变应性咳嗽（13.2%）。这 4 个病因在我国 5 个不同地区占 75.2%～87.6%，其中 CVA 是我国慢性咳嗽患者最为常见的病因之一。本文就近年来 CVA 诊治的研究进展作一综述。
1 发病机制
CVA 可以表现出与典型哮喘相类似的病理生理学特征，例如气道高反应性、嗜酸性粒细胞性气道炎症以及气道重塑。
1.1 嗜酸性粒细胞性气道炎症
CVA 的发病机制是以嗜酸性粒细胞浸润为主的气道炎性反应。有研究表明，CVA 患者的痰液、血中的嗜酸性粒细胞升高[4]。但哮喘患者的咳嗽是否由嗜酸性粒细胞性气道炎症所引起，目前还存在不同的说法。一种观点认为哮喘患者的咳嗽是由嗜酸性粒细胞性气道炎症引起的[5]，而另一种观点则认为存在嗜酸性粒细胞性气道炎症的哮喘患者并非都有慢性咳嗽，而且当嗜酸性粒细胞性气道炎症减轻时并不能缓解咳嗽症状[6]。因此，哮喘患者的咳嗽并非都是由嗜酸性粒细胞性炎症引起，可能还有其他发病机制，如肥大细胞的激活等。
1.2 气道高反应性
CVA 可以是典型支气管哮喘（standard bronchial asthma，SBA）的前驱状态，主要表现为支气管炎高反应性以及咳嗽症状持续>8 周，对支气管扩张剂能够产生应答的慢性咳嗽。其气道高反应性的程度与典型哮喘患者相似或稍低。Obase 等[7]研究表明 CVA 患者中央和外周气道阻塞的所有测量结果、嗜酸性粒细胞性炎症以及气道高反应性较中度 SBA 患者的程度更低，但是与间歇性轻度 SBA 患者相似。CVA 患者的气道高反应性未受到气道嗜酸性粒细胞性炎症的影响，表明气道高反应性的极早期可能不是由气道嗜酸性粒细胞性炎症引发的。
1.3 大气颗粒物浓度与CVA相关
Ⅰ型变态反应在 CVA 的发病中起到重要作用。与典型哮喘相比，CVA 的咳嗽大多有明显的季节性，以春秋季居多。有研究对大气颗粒物浓度与儿童 CVA 之间的相关性进行了探索，研究结果表明春季和冬季的空气动力学直径≤2.5 μm 的颗粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm，PM2.5） 浓度明显高于其他季节；相关性分析结果显示咳嗽性哮喘组中咳嗽的发作时间为春季，典型哮喘发作时间大多在冬季，其次为春季，研究结果表明咳嗽性哮喘组的哮喘发作和 PM2.5 浓度之间存在正相关[8]。这说明 PM2.5 和儿童 CVA 的发作相关，PM2.5 会降低免疫调节和通气功能[8]。
1.4 神经源性炎症
神经源性炎症与慢性咳嗽的发病机制相关。神经营养蛋白能够调节神经肽的合成，进而引起神经源性炎症。越来越多的证据表明神经营养蛋白参与呼吸道炎症。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养蛋白家族的成员之一，目前认为 BDNF 通过介导神经元功能的变化、嗜酸性粒细胞的活化、促进气道高反应性来促进 CVA 的发生[9]。有研究评估 BDNF 在非特异性的单纯慢性咳嗽患儿中的作用，比较哮喘患儿和健康儿童之间的差异，结果表明慢性咳嗽组的 BDNF 水平中位值为 708.12 pg/mL，哮喘控制的患儿 BDNF 水平中位值为 952.94 pg/mL，哮喘未控制的患儿 BDNF 水平中位值为 852.08 pg/mL，健康儿童 BDNF 水平中位值为 572.65 pg/mL，可见慢性咳嗽组患儿和健康儿童组的 BDNF 水平存在差异[10]。因此，神经源性炎症与慢性咳嗽的发病机制相关，慢性咳嗽患者中，若 BDNF 水平较高可能提示存在哮喘。
2 诊断及评估
我国 CVA 的诊断标准[11]为：① 慢性咳嗽（>8 周），常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；② 支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日夜变异率>20%，或支气管舒张试验阳性；③ 支气管舒张剂治疗有效，还应排除其他原因诱发的慢性咳嗽。
2.1 支气管激发试验在预测 CVA 中的重要性
CVA 患者进行支气管激发试验往往获得阳性结果[12]。诊断为 CVA 的患者中有一部分最终可以表现为典型哮喘症状，如喘息和呼吸困难。Koh 等[13]的研究探讨气道高敏性程度和（或）最大气道反应水平是否可预测 CVA 患者喘息的发生，研究通过高剂量乙酰甲胆碱吸入试验，以测量导致第 1 秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）下降 20% 和最大气道反应的激发浓度，结果表明典型哮喘的发生与最大气道反应水平之间有显著相关性。因此，最大气道反应水平，而非气道高敏性程度，可能是 CVA 患者将来发生典型哮喘的重要危险因素。
2.2 呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）的预测价值
在慢性咳嗽和哮喘患者中，检测 FeNO 可以作为预测气道嗜酸性粒细胞性炎症的辅助诊断工具，也是气道嗜酸性粒细胞性炎症的良好标志物之一。有研究以 2010 年—2015 年在广州呼吸疾病研究所就诊的慢性咳嗽和典型哮喘患者为研究对象，所有入组患者均进行诱导痰和 FeNO 检测，结果表明在慢性咳嗽、典型哮喘及慢性咳嗽合并典型哮喘患者中，FeNO 与痰液嗜酸性粒细胞增多之间存在显著正相关[14]；慢性咳嗽组预测痰液嗜酸性粒细胞增多的最优 FeNO 水平临界值与典型哮喘组接近。Shimoda 等[15]的研究显示支气管哮喘患者的 FeNO 显著高于 CVA 患者，且其检测值均显著高于正常范围。而用于检测呼吸道炎症的高敏 C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），支气管哮喘患者的血清 hs-CRP 与 CVA 患者相比无明显差异。因此，在鉴别诊断支气管哮喘患者与 CVA 患者时，FeNO 的检测结果比血清 hs-CRP 更有参考价值。Asano 等[16]的回顾性分析表明虽然高 FeNO 水平表明存在典型哮喘，而低 FeNO 水平的诊断价值有限。特应性状态会影响 FeNO 对迁延性和慢性咳嗽的鉴别诊断。Song 等[17]的 Meta 分析显示 FeNO 在慢性咳嗽患者中用于预测 CVA 或嗜酸性粒细胞性支气管炎时具有中度诊断准确性；另外从单一研究中获得的最优诊断点表明预测 CVA 时其特异性高于敏感性。
2.3 FeNO是否可替代支气管激发试验
支气管激发试验阳性是诊断 CVA 的金标准，目前在我国用于支气管激发试验的试剂乙酰甲胆碱尚未被国家批准用于临床，因此支气管激发试验在临床开展中受到限制。近年来有较多临床研究使用 FeNO 用于诊断 CVA。FeNO 是否可以替代支气管激发试验？乙酰甲胆碱支气管激发试验在诊断具有与支气管高反应性相关的慢性咳嗽的患者中至关重要，而 FeNO 是观察气道炎症的无创性检测指标之一。在临床实践中，FeNO 的检测可用于慢性咳嗽患者是否存在 CVA 或嗜酸性粒细胞性支气管炎的筛查，但是 FeNO 不能替代支气管激发试验。FeNO 检测可以结合肺功能检查的其他指标对患者慢性咳嗽的原因进行综合考虑。有关诊断 CVA 的 FeNO 参考值仍需作更多的研究来确定。
2.4 “冷空气”和（或）“说话”是 CVA 诊断的信号
Kanemitsu 等[18]针对 163 例仅表现为慢性咳嗽并进行 FeNO 检测和气道反应性测试，且接受列有 18 种咳嗽触发因素问卷调查的患者进行研究，确定咳嗽触发在诊断 CVA 时的敏感性和特异性，结果表明 CVA 患者对“冷空气”和“说话”作为咳嗽触发因素的反应频率高于非 CVA 患者；“冷空气”与患者的气道高反应性相关，尤其在 FeNO 水平较低的患者中表现尤为突出。该研究得出的结论为：“冷空气”和（或）“说话”作为咳嗽触发因素，可以作为 CVA 的诊断信号，尤其是当 FeNO 水平较低时。
2.5 动态咳嗽频次与 CVA 控制之间的关系
咳嗽被视为哮喘诊断和监测中重要的困扰患者的症状之一。Marsden 等[19]研究探讨哮喘中客观咳嗽频次、哮喘控制、气道阻塞和气道炎症之间的相关性，研究中哮喘患者接受 24 h 动态咳嗽监测，并且评估 FeNO、肺功能测定、乙酰甲胆碱支气管激发试验以及诱导痰检查（细胞计数和炎症因子水平）。研究结果表明咳嗽频次的上升和 FEV1 的恶化与哮喘控制的预测结果独立相关；动态咳嗽频次监测为哮喘症状提供了客观的评估手段，而且其与哮喘控制的标准测量相关，但是与气流阻塞或气道炎症无相关性；咳嗽频率和气流阻塞各自代表哮喘控制的独立维度。
3 治疗
CVA 治疗目标为控制气道炎性反应及缓解气道痉挛。对于有明确过敏原的 CVA，应该避免过敏原的暴露或接触。我国咳嗽诊治指南[11]推荐大多数 CVA 患者吸入小剂量激素联合支气管扩张剂，治疗时间不少于 8 周，或给予吸入激素与长效 β2 受体激动剂的复方制剂进行治疗。
3.1 CVA中的炎症亚型与吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS)的维持剂量相关
Matsuoka 等[20]对 98 例接受 ICS 初始治疗的 CVA 患者进行研究，将患者分为嗜酸性粒细胞性（E）、中性粒细胞性（N）、混合粒细胞性（M）以及寡粒细胞性（P）4 种亚型，回顾性比较痰嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophilia cationic protein，ECP）水平、白细胞介素-8、中性粒细胞弹性蛋白酶以及随访期间维持控制所需要的每日 ICS 剂量。结果表明所有亚型中的初始 ICS 剂量相当，但是随访期间 M 亚型中的 ICS 维持剂量高于 P 亚型，而 E 亚型位于 M 亚型和 N 亚型或 P 亚型之间。随访 24 个月后，E、N 和 P 亚型中 ICS 剂量下降，但是 M 亚型患者的 ICS 剂量保持不变。因此，不同 CVA 亚型，ICS 治疗的维持剂量可以有所不同。
3.2 支气管扩张剂对 CVA 患者的治疗效果
李馨等[21]对 72 例 CVA 患者进行研究，根据口服支气管扩张剂疗效的差异分为支气管扩张剂治疗有效组 55 例（A 组）和支气管扩张剂治疗无效组 17 例（B 组），比较两组间一般临床资料、肺通气功能指标、气道反应性、诱导痰炎症细胞数和分类计数，以及诱导痰上清液中组胺、前列腺素 D2（prostaglandin D2，PGD2）、白细胞介素-5 及 ECP 含量的差异。结果表明 A 组患者肺通气功能指标与 B 组患者相比有下降趋势，A 组患者治疗 1 周后咳嗽症状积分改善分值与诱导痰嗜酸性粒细胞比例、PGD2、组胺、ECP 水平呈正相关。因此，不同气道炎症介质水平导致的支气管收缩程度可能是决定支气管扩张剂疗效的重要因素。
3.3 孟鲁司特可减轻 CVA 患者的嗜酸性粒细胞性炎症
白三烯受体拮抗剂作为治疗哮喘的药物，具有抗炎的作用。Takemura 等[22]前瞻性地观察了 23 例未接受过抗炎治疗且未吸烟的成年 CVA 患者，连续给予 4 周孟鲁司特（10 mg，1 次/d）治疗，在治疗前后记录咳嗽视觉模拟量表评分（Visual Analogue Score，VAS)、肺功能、气道反应性、痰嗜酸性粒细胞计数、炎症介质水平，比较孟鲁司特治疗前后对咳嗽缓解有应答和没有疗效应答的患者的基线特征。结果表明孟鲁司特可以显著降低咳嗽 VAS 评分并降低痰嗜酸性粒细胞计数，但患者肺功能、气道反应性和痰炎症介质水平没有显著改善[22]。因此，孟鲁司特对于 CVA 患者缓解咳嗽的疗效，主要作用机制是减轻 CVA 患者的气道嗜酸性粒细胞性炎症。
3.4 CVA 患儿需依据基线症状的严重程度制定个性化的雾化吸入治疗
我国一项 39 个研究中心进行的前瞻性、非干预性研究将 CVA 患儿依据基线症状的严重程度分为轻度和重度两类，治疗 1、3、5 和 7 周后，比较两组在日间和夜间症状评分、疾病控制、支气管舒张剂的使用以及症状控制改善的差异[23]。结果表明在任何时间点，相对于重度 CVA 患者组，轻度 CVA 患者组中有更多患儿实现了疾病控制；直至第 5 周时两组之间需要支气管舒张剂的患者比例才出现差异。因此，对 CVA 患儿应该依据基线症状的严重程度制定个性化的雾化吸入治疗。轻度 CVA 患儿在较短时间治疗后可以获得疗效，而重度 CVA 患儿可能需要较长时间的治疗才能缓解咳嗽症状。
3.5 中草药辅助疗法（Chinese herbal medicine auxiliary therapy，CHMAT）对 CVA 的治疗效果
Song 等[24]对 CHMAT 联合西药治疗与单纯西药治疗 CVA 患者进行了系统性文献回顾，共检索出 20 项研究，分析结果表明与对照组相比，CHMAT 组总有效率高，复发率低。CHMAT 可能对 CVA 具有积极的治疗效果，能更好地改善咳嗽和哮喘症状，且不良反应少。然而这些研究方法和报告质量普遍较低，未来的研究应纳入更大的样本量，且使用更为严谨的设计来评价药物治疗的效果。
4 预后
4.1 CVA 患者较典型哮喘患者更易出现抑郁和焦虑
多项研究表明相对于普通人群，哮喘患者更易出现抑郁和焦虑，且心理压力大可导致哮喘加重。一项研究回顾性分析 59 例门诊 CVA 患者以及 128 例典型哮喘患者的身心和精神症状，结果表明 CVA 患者抑郁自评量表和状态-特质焦虑量表评分高于典型哮喘患者，而且 CVA 患者情绪障碍和焦虑障碍的发生率也高于典型哮喘患者[25]。CVA 患者“沮丧”“恐惧疾病”以及“生活方式扭曲”较典型哮喘患者更为常见。
4.2 咳嗽持续时间较长的 CVA 患者可发展为典型哮喘
Nakajima 等[26]对 28 例 5 年以上的 CVA 患者进行研究，其中 10 例在 5 年内出现了喘息和呼吸困难（典型哮喘的前驱症状）的哮喘症状。这 10 例患者均显示出明显的支气管高反应性，但乙酰甲胆碱引起的支气管高反应性在有典型哮喘前驱症状的患者与没有喘息的单纯 CVA 患者之间没有显著差异。咳嗽持续时间与典型哮喘前驱症状有显著相关性。其中 7 例有典型哮喘前驱症状的患者在第 1 年出现了喘息，3 例分别在第 2、3、4 年出现了喘息症状。
5 结语
对于 CVA 患者，详细询问病史、选用合适的检查手段有助于明确 CVA 的诊断。临床医生应重视咳嗽对患者心理的影响，应综合考虑 CVA 患者的炎症亚型、伴随症状、心理因素等给予个性化治疗，从而缓解患者咳嗽症状，提高其生活质量。虽然目前 CVA 的诊治已取得了很大的进展，但是有关 CVA 还有很多问题尚不清楚，值得我们今后作进一步研究，如 CVA 的发病机制、严重程度的评价、继发为典型哮喘的患者比例以及治疗的疗程等。总之，随着相关研究的不断深入，未来对 CVA 将会有更多的认识，也将会开启 CVA 诊治的新时代。
咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型哮喘。1972 年 Glauser[1] 指出成人患者主要表现为发作性夜间咳嗽、无喘息，用激素治疗可缓解咳嗽症状，称之为变异性哮喘。1979 年 Corrao 等[2]报道 6 例患者以慢性咳嗽为唯一症状，肺通气功能正常，支气管激发试验阳性，用支气管舒张剂治疗后咳嗽症状消失，停药后咳嗽再次出现，首次提出了 CVA 的概念。近年来许多国家的咳嗽流行病学调查均显示 CVA 是慢性咳嗽的主要病因之一。一项关于中国慢性咳嗽病因的前瞻性、多中心研究对中国 5 个地区的 704 例成人慢性咳嗽患者进行研究[3]，结果表明慢性咳嗽的常见病因主要是 CVA（32.6%）、上气道咳嗽综合征（18.6%）、嗜酸性粒细胞性支气管炎（17.2%）和变应性咳嗽（13.2%）。这 4 个病因在我国 5 个不同地区占 75.2%～87.6%，其中 CVA 是我国慢性咳嗽患者最为常见的病因之一。本文就近年来 CVA 诊治的研究进展作一综述。
1 发病机制
CVA 可以表现出与典型哮喘相类似的病理生理学特征，例如气道高反应性、嗜酸性粒细胞性气道炎症以及气道重塑。
1.1 嗜酸性粒细胞性气道炎症
CVA 的发病机制是以嗜酸性粒细胞浸润为主的气道炎性反应。有研究表明，CVA 患者的痰液、血中的嗜酸性粒细胞升高[4]。但哮喘患者的咳嗽是否由嗜酸性粒细胞性气道炎症所引起，目前还存在不同的说法。一种观点认为哮喘患者的咳嗽是由嗜酸性粒细胞性气道炎症引起的[5]，而另一种观点则认为存在嗜酸性粒细胞性气道炎症的哮喘患者并非都有慢性咳嗽，而且当嗜酸性粒细胞性气道炎症减轻时并不能缓解咳嗽症状[6]。因此，哮喘患者的咳嗽并非都是由嗜酸性粒细胞性炎症引起，可能还有其他发病机制，如肥大细胞的激活等。
1.2 气道高反应性
CVA 可以是典型支气管哮喘（standard bronchial asthma，SBA）的前驱状态，主要表现为支气管炎高反应性以及咳嗽症状持续>8 周，对支气管扩张剂能够产生应答的慢性咳嗽。其气道高反应性的程度与典型哮喘患者相似或稍低。Obase 等[7]研究表明 CVA 患者中央和外周气道阻塞的所有测量结果、嗜酸性粒细胞性炎症以及气道高反应性较中度 SBA 患者的程度更低，但是与间歇性轻度 SBA 患者相似。CVA 患者的气道高反应性未受到气道嗜酸性粒细胞性炎症的影响，表明气道高反应性的极早期可能不是由气道嗜酸性粒细胞性炎症引发的。
1.3 大气颗粒物浓度与CVA相关
Ⅰ型变态反应在 CVA 的发病中起到重要作用。与典型哮喘相比，CVA 的咳嗽大多有明显的季节性，以春秋季居多。有研究对大气颗粒物浓度与儿童 CVA 之间的相关性进行了探索，研究结果表明春季和冬季的空气动力学直径≤2.5 μm 的颗粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm，PM2.5） 浓度明显高于其他季节；相关性分析结果显示咳嗽性哮喘组中咳嗽的发作时间为春季，典型哮喘发作时间大多在冬季，其次为春季，研究结果表明咳嗽性哮喘组的哮喘发作和 PM2.5 浓度之间存在正相关[8]。这说明 PM2.5 和儿童 CVA 的发作相关，PM2.5 会降低免疫调节和通气功能[8]。
1.4 神经源性炎症
神经源性炎症与慢性咳嗽的发病机制相关。神经营养蛋白能够调节神经肽的合成，进而引起神经源性炎症。越来越多的证据表明神经营养蛋白参与呼吸道炎症。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养蛋白家族的成员之一，目前认为 BDNF 通过介导神经元功能的变化、嗜酸性粒细胞的活化、促进气道高反应性来促进 CVA 的发生[9]。有研究评估 BDNF 在非特异性的单纯慢性咳嗽患儿中的作用，比较哮喘患儿和健康儿童之间的差异，结果表明慢性咳嗽组的 BDNF 水平中位值为 708.12 pg/mL，哮喘控制的患儿 BDNF 水平中位值为 952.94 pg/mL，哮喘未控制的患儿 BDNF 水平中位值为 852.08 pg/mL，健康儿童 BDNF 水平中位值为 572.65 pg/mL，可见慢性咳嗽组患儿和健康儿童组的 BDNF 水平存在差异[10]。因此，神经源性炎症与慢性咳嗽的发病机制相关，慢性咳嗽患者中，若 BDNF 水平较高可能提示存在哮喘。
2 诊断及评估
我国 CVA 的诊断标准[11]为：① 慢性咳嗽（>8 周），常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；② 支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日夜变异率>20%，或支气管舒张试验阳性；③ 支气管舒张剂治疗有效，还应排除其他原因诱发的慢性咳嗽。
2.1 支气管激发试验在预测 CVA 中的重要性
CVA 患者进行支气管激发试验往往获得阳性结果[12]。诊断为 CVA 的患者中有一部分最终可以表现为典型哮喘症状，如喘息和呼吸困难。Koh 等[13]的研究探讨气道高敏性程度和（或）最大气道反应水平是否可预测 CVA 患者喘息的发生，研究通过高剂量乙酰甲胆碱吸入试验，以测量导致第 1 秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）下降 20% 和最大气道反应的激发浓度，结果表明典型哮喘的发生与最大气道反应水平之间有显著相关性。因此，最大气道反应水平，而非气道高敏性程度，可能是 CVA 患者将来发生典型哮喘的重要危险因素。
2.2 呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）的预测价值
在慢性咳嗽和哮喘患者中，检测 FeNO 可以作为预测气道嗜酸性粒细胞性炎症的辅助诊断工具，也是气道嗜酸性粒细胞性炎症的良好标志物之一。有研究以 2010 年—2015 年在广州呼吸疾病研究所就诊的慢性咳嗽和典型哮喘患者为研究对象，所有入组患者均进行诱导痰和 FeNO 检测，结果表明在慢性咳嗽、典型哮喘及慢性咳嗽合并典型哮喘患者中，FeNO 与痰液嗜酸性粒细胞增多之间存在显著正相关[14]；慢性咳嗽组预测痰液嗜酸性粒细胞增多的最优 FeNO 水平临界值与典型哮喘组接近。Shimoda 等[15]的研究显示支气管哮喘患者的 FeNO 显著高于 CVA 患者，且其检测值均显著高于正常范围。而用于检测呼吸道炎症的高敏 C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），支气管哮喘患者的血清 hs-CRP 与 CVA 患者相比无明显差异。因此，在鉴别诊断支气管哮喘患者与 CVA 患者时，FeNO 的检测结果比血清 hs-CRP 更有参考价值。Asano 等[16]的回顾性分析表明虽然高 FeNO 水平表明存在典型哮喘，而低 FeNO 水平的诊断价值有限。特应性状态会影响 FeNO 对迁延性和慢性咳嗽的鉴别诊断。Song 等[17]的 Meta 分析显示 FeNO 在慢性咳嗽患者中用于预测 CVA 或嗜酸性粒细胞性支气管炎时具有中度诊断准确性；另外从单一研究中获得的最优诊断点表明预测 CVA 时其特异性高于敏感性。
2.3 FeNO是否可替代支气管激发试验
支气管激发试验阳性是诊断 CVA 的金标准，目前在我国用于支气管激发试验的试剂乙酰甲胆碱尚未被国家批准用于临床，因此支气管激发试验在临床开展中受到限制。近年来有较多临床研究使用 FeNO 用于诊断 CVA。FeNO 是否可以替代支气管激发试验？乙酰甲胆碱支气管激发试验在诊断具有与支气管高反应性相关的慢性咳嗽的患者中至关重要，而 FeNO 是观察气道炎症的无创性检测指标之一。在临床实践中，FeNO 的检测可用于慢性咳嗽患者是否存在 CVA 或嗜酸性粒细胞性支气管炎的筛查，但是 FeNO 不能替代支气管激发试验。FeNO 检测可以结合肺功能检查的其他指标对患者慢性咳嗽的原因进行综合考虑。有关诊断 CVA 的 FeNO 参考值仍需作更多的研究来确定。
2.4 “冷空气”和（或）“说话”是 CVA 诊断的信号
Kanemitsu 等[18]针对 163 例仅表现为慢性咳嗽并进行 FeNO 检测和气道反应性测试，且接受列有 18 种咳嗽触发因素问卷调查的患者进行研究，确定咳嗽触发在诊断 CVA 时的敏感性和特异性，结果表明 CVA 患者对“冷空气”和“说话”作为咳嗽触发因素的反应频率高于非 CVA 患者；“冷空气”与患者的气道高反应性相关，尤其在 FeNO 水平较低的患者中表现尤为突出。该研究得出的结论为：“冷空气”和（或）“说话”作为咳嗽触发因素，可以作为 CVA 的诊断信号，尤其是当 FeNO 水平较低时。
2.5 动态咳嗽频次与 CVA 控制之间的关系
咳嗽被视为哮喘诊断和监测中重要的困扰患者的症状之一。Marsden 等[19]研究探讨哮喘中客观咳嗽频次、哮喘控制、气道阻塞和气道炎症之间的相关性，研究中哮喘患者接受 24 h 动态咳嗽监测，并且评估 FeNO、肺功能测定、乙酰甲胆碱支气管激发试验以及诱导痰检查（细胞计数和炎症因子水平）。研究结果表明咳嗽频次的上升和 FEV1 的恶化与哮喘控制的预测结果独立相关；动态咳嗽频次监测为哮喘症状提供了客观的评估手段，而且其与哮喘控制的标准测量相关，但是与气流阻塞或气道炎症无相关性；咳嗽频率和气流阻塞各自代表哮喘控制的独立维度。
3 治疗
CVA 治疗目标为控制气道炎性反应及缓解气道痉挛。对于有明确过敏原的 CVA，应该避免过敏原的暴露或接触。我国咳嗽诊治指南[11]推荐大多数 CVA 患者吸入小剂量激素联合支气管扩张剂，治疗时间不少于 8 周，或给予吸入激素与长效 β2 受体激动剂的复方制剂进行治疗。
3.1 CVA中的炎症亚型与吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS)的维持剂量相关
Matsuoka 等[20]对 98 例接受 ICS 初始治疗的 CVA 患者进行研究，将患者分为嗜酸性粒细胞性（E）、中性粒细胞性（N）、混合粒细胞性（M）以及寡粒细胞性（P）4 种亚型，回顾性比较痰嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophilia cationic protein，ECP）水平、白细胞介素-8、中性粒细胞弹性蛋白酶以及随访期间维持控制所需要的每日 ICS 剂量。结果表明所有亚型中的初始 ICS 剂量相当，但是随访期间 M 亚型中的 ICS 维持剂量高于 P 亚型，而 E 亚型位于 M 亚型和 N 亚型或 P 亚型之间。随访 24 个月后，E、N 和 P 亚型中 ICS 剂量下降，但是 M 亚型患者的 ICS 剂量保持不变。因此，不同 CVA 亚型，ICS 治疗的维持剂量可以有所不同。
3.2 支气管扩张剂对 CVA 患者的治疗效果
李馨等[21]对 72 例 CVA 患者进行研究，根据口服支气管扩张剂疗效的差异分为支气管扩张剂治疗有效组 55 例（A 组）和支气管扩张剂治疗无效组 17 例（B 组），比较两组间一般临床资料、肺通气功能指标、气道反应性、诱导痰炎症细胞数和分类计数，以及诱导痰上清液中组胺、前列腺素 D2（prostaglandin D2，PGD2）、白细胞介素-5 及 ECP 含量的差异。结果表明 A 组患者肺通气功能指标与 B 组患者相比有下降趋势，A 组患者治疗 1 周后咳嗽症状积分改善分值与诱导痰嗜酸性粒细胞比例、PGD2、组胺、ECP 水平呈正相关。因此，不同气道炎症介质水平导致的支气管收缩程度可能是决定支气管扩张剂疗效的重要因素。
3.3 孟鲁司特可减轻 CVA 患者的嗜酸性粒细胞性炎症
白三烯受体拮抗剂作为治疗哮喘的药物，具有抗炎的作用。Takemura 等[22]前瞻性地观察了 23 例未接受过抗炎治疗且未吸烟的成年 CVA 患者，连续给予 4 周孟鲁司特（10 mg，1 次/d）治疗，在治疗前后记录咳嗽视觉模拟量表评分（Visual Analogue Score，VAS)、肺功能、气道反应性、痰嗜酸性粒细胞计数、炎症介质水平，比较孟鲁司特治疗前后对咳嗽缓解有应答和没有疗效应答的患者的基线特征。结果表明孟鲁司特可以显著降低咳嗽 VAS 评分并降低痰嗜酸性粒细胞计数，但患者肺功能、气道反应性和痰炎症介质水平没有显著改善[22]。因此，孟鲁司特对于 CVA 患者缓解咳嗽的疗效，主要作用机制是减轻 CVA 患者的气道嗜酸性粒细胞性炎症。
3.4 CVA 患儿需依据基线症状的严重程度制定个性化的雾化吸入治疗
我国一项 39 个研究中心进行的前瞻性、非干预性研究将 CVA 患儿依据基线症状的严重程度分为轻度和重度两类，治疗 1、3、5 和 7 周后，比较两组在日间和夜间症状评分、疾病控制、支气管舒张剂的使用以及症状控制改善的差异[23]。结果表明在任何时间点，相对于重度 CVA 患者组，轻度 CVA 患者组中有更多患儿实现了疾病控制；直至第 5 周时两组之间需要支气管舒张剂的患者比例才出现差异。因此，对 CVA 患儿应该依据基线症状的严重程度制定个性化的雾化吸入治疗。轻度 CVA 患儿在较短时间治疗后可以获得疗效，而重度 CVA 患儿可能需要较长时间的治疗才能缓解咳嗽症状。
3.5 中草药辅助疗法（Chinese herbal medicine auxiliary therapy，CHMAT）对 CVA 的治疗效果
Song 等[24]对 CHMAT 联合西药治疗与单纯西药治疗 CVA 患者进行了系统性文献回顾，共检索出 20 项研究，分析结果表明与对照组相比，CHMAT 组总有效率高，复发率低。CHMAT 可能对 CVA 具有积极的治疗效果，能更好地改善咳嗽和哮喘症状，且不良反应少。然而这些研究方法和报告质量普遍较低，未来的研究应纳入更大的样本量，且使用更为严谨的设计来评价药物治疗的效果。
4 预后
4.1 CVA 患者较典型哮喘患者更易出现抑郁和焦虑
多项研究表明相对于普通人群，哮喘患者更易出现抑郁和焦虑，且心理压力大可导致哮喘加重。一项研究回顾性分析 59 例门诊 CVA 患者以及 128 例典型哮喘患者的身心和精神症状，结果表明 CVA 患者抑郁自评量表和状态-特质焦虑量表评分高于典型哮喘患者，而且 CVA 患者情绪障碍和焦虑障碍的发生率也高于典型哮喘患者[25]。CVA 患者“沮丧”“恐惧疾病”以及“生活方式扭曲”较典型哮喘患者更为常见。
4.2 咳嗽持续时间较长的 CVA 患者可发展为典型哮喘
Nakajima 等[26]对 28 例 5 年以上的 CVA 患者进行研究，其中 10 例在 5 年内出现了喘息和呼吸困难（典型哮喘的前驱症状）的哮喘症状。这 10 例患者均显示出明显的支气管高反应性，但乙酰甲胆碱引起的支气管高反应性在有典型哮喘前驱症状的患者与没有喘息的单纯 CVA 患者之间没有显著差异。咳嗽持续时间与典型哮喘前驱症状有显著相关性。其中 7 例有典型哮喘前驱症状的患者在第 1 年出现了喘息，3 例分别在第 2、3、4 年出现了喘息症状。
5 结语
对于 CVA 患者，详细询问病史、选用合适的检查手段有助于明确 CVA 的诊断。临床医生应重视咳嗽对患者心理的影响，应综合考虑 CVA 患者的炎症亚型、伴随症状、心理因素等给予个性化治疗，从而缓解患者咳嗽症状，提高其生活质量。虽然目前 CVA 的诊治已取得了很大的进展，但是有关 CVA 还有很多问题尚不清楚，值得我们今后作进一步研究，如 CVA 的发病机制、严重程度的评价、继发为典型哮喘的患者比例以及治疗的疗程等。总之，随着相关研究的不断深入，未来对 CVA 将会有更多的认识，也将会开启 CVA 诊治的新时代。