引用本文： 杨婷, 曾子鉴, 申永春, 王浩, 万春, 文富强. 胱抑素 C 评估社区获得性肺炎患者严重程度及预测住院期间死亡概率的临床研究. 华西医学, 2018, 33(1): 28-31. doi: 10.7507/1002-0179.201710027 复制
社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外获得的感染性肺实质炎症，其中包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎，是威胁人群健康的常见感染性疾病之一[1-2]。美国每年成人住院 CAP 发病率约为 2.5/（1 000 人·年），对年龄>80 岁的人群，其 CAP 发病率可高达 16.4/（1 000 人·年）[3]。CAP 的病死率随年龄、严重程度的增加而增加，尤其对于需入住重症监护病房的 CAP 患者而言，其 30 d 病死率可达 23%～47%[4]。早期评估 CAP 患者的严重程度，有助于早期识别高死亡风险的患者，进而加以早期干预，降低 CAP 患者病死率。不断寻找 CAP 的标志物有助于进一步探索 CAP 发病机制，更好地评估 CAP 患者。胱抑素 C 是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的理想内源性生物标志物，临床上常用于肾功能受损的评估[5]。胱抑素 C 参与了机体炎症免疫反应调节，可作为包括心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病在内的多种疾病的生物标志物[6]；且其可能参与了肺部感染性疾病的病理生理过程[7]。目前胱抑素 C 与 CAP 患者严重程度、临床预后间的报道相对较少，本研究以住院成人 CAP 患者为研究对象，探索不同严重程度 CAP 患者血清胱抑素 C 水平差异，并探索胱抑素 C 预测 CAP 患者住院死亡概率的临床价值。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性纳入 2015 年 1 月—2016 年 10 月在我科住院的成人 CAP 患者 176 例。所有纳入的患者年龄≥18 岁且符合中华医学会呼吸病学分会制定的 CAP 诊断标准：① 新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛；② 发热；③ 肺实变体征和（或）闻及湿啰音；④ 白细胞计数>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴细胞核左移；⑤ 胸部 X 线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。以上第 1～4 项中任何 1 项加第 5 项，并除外肺结核、肺部肿瘤、肺感染性间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断[8]。排除标准：肾脏器官功能不全者。所有的 CAP 患者均使用 CURB-65 评分表评估其严重程度，包括意识障碍、血尿素氮、呼吸频率、血压、年龄是否> 65 岁等 5 个方面的内容[9]。
1.2 样本采集与检测
所有 CAP 患者均于入院次日经夜间禁食后于清晨抽取空腹血 3 mL，离心 5 min 后，取血清置于–70℃ 冰箱中保存待测。采用胶乳免疫比浊法（四川迈克生物科技股份有限公司提供试剂盒）检测血清胱抑素 C；C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）的检测方法是免疫散射比浊法（美国贝克曼库尔特公司提供试剂盒）；所有操作均由专业检验人员按照说明书的标准流程完成，且受检者的基础信息对检验人员保密。
1.3 统计学方法
所有统计分析均运用 SPSS 18.0 统计软件。正态分布计量数据以均数±标准差表示，采用独立样本 t 检验比较两组间差异，采用单因素方差分析比较多组间差异，采用 LSD 检验进行两两比较；非正态分布计量数据以中位数及四分位数表示，采用 Mann-Whitney 秩和检验比较两组间差异。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验，等级资料的比较采用 Mann-Whitney 秩和检验；相关性分析采用 Spearman 相关检验。利用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估利用胱抑素 C、CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的临床价值，并计算 ROC 曲线下面积（area under the ROC curve，AUC），并参考文献[10]中的方法，计算胱抑素 C 联合 CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的临床价值。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 CAP 患者临床特征
本研究共纳入 CAP 患者 176 例，其中男 117 例，女 59 例；年龄（58±12）岁；CURB-65 评分 0～1 分（轻度）110 例，2 分（中度）42 例，≥3 分（重度）24 例；住院时间（16±9）d；胱抑素 C 水平（1.06±0.32）mg/L，CRP 中位水平 14.65 mg/L，下、上四分位数分别为 5.87、37.85 mg/L。
住院期间 22 例 CAP 患者死亡，住院死亡概率为 12.5%。CAP 患者生存组与死亡组的性别、年龄、住院时间差异无统计学意义（P>0.05），死亡组患者 CURB-65 评分高于生存组，胱抑素 C 和 CRP 水平高于死亡组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
生存组与死亡组 CAP 患者的临床特征比较
2.2 胱抑素 C 评估 CAP 严重程度
相关性分析显示 CAP 患者胱抑素 C 与 CRP 水平呈正相关（rs=0.190，P<0.011）。单因素方差分析显示不同程度 CURB-65 评分患者间胱抑素 C 水平差异有统计学意义（P<0.001）。见图 1。
图1
胱抑素 C 与 CURB-65 评分的关系
CURB-65 评分 0～1 分、2 分、≥3 分的患者胱抑素 C 水平分别为（0.93±0.16）、（1.11±0.28）、（1.58±0.41） mg/L，两两比较
2.3 胱抑素 C 与 CRP 预测 CAP 患者死亡概率
以灵敏度+特异度最大值为临界点选择 1.18 mg/L 为临界值，胱抑素 C 预测 CAP 患者住院死亡概率的灵敏度为 68.18%，特异度为 81.17%，AUC 为 0.793。以灵敏度+特异度最大值为临界点选择 33.60 mg/L 为临界值，CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的灵敏度为 63.64%，特异度为 77.93%，AUC 为 0.749。两组联合预测 CAP 患者住院死亡概率，先用 Binary logistic 过程进行 logistic 回归，求出 logistic 回归方程：logit（P）=–4.777+2.106×胱抑素 C+0.008×CRP。联合预测因子公式为：联合预测因子=胱抑素 C+CRP×0.008/2.106。以灵敏度+特异度最大值为临界点选择 1.35 mg/L 为临界值，胱抑素 C 和 CRP 联合预测因子灵敏度为 72.73%，特异度为 80.52%，AUC 为 0.811。见图 2、表 2。
图2
胱抑素 C 和 CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的 ROC 曲线
胱抑素 C、CRP、胱抑素 C 联合 CRP 检测预测 CAP 患者住院死亡概率的 AUC 分别为 0.793、0.749、0.811
表2
胱抑素 C 与 CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的诊断效率
3 讨论
胱抑素 C 在所有的有核细胞内均可产生，是一种有效的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，如组织蛋白酶 B、H、K、L 和 S，这些酶在细胞外基质降解、骨吸收、抗原表达、细胞凋亡、炎症等方面有多种作用[11]。研究发现胱抑素的同源物 Nematode 在单核细胞中有抗炎的作用[12]，亦发现胱抑素 C 显著降低了脂多糖刺激白细胞介素-1b 和肿瘤坏死因子 α 在单核细胞中的表达[13]。所以胱抑素 C 可能通过其免疫调节作用参与各种炎症相关疾病发病过程。
近年来的研究提示胱抑素 C 与呼吸系统炎症性疾病密切相关。比如，国内研究者发现，胱抑素 C 的浓度在慢性阻塞性肺疾病患者中明显升高，并且与肺功能密切相关，提示胱抑素 C 可能参与慢性阻塞性肺疾病的致病与临床进程[14]，进一步的研究显示胱抑素 C 是慢性阻塞性肺疾病患者急性加重住院死亡的独立危险因素[15]。目前关于胱抑素 C 在 CAP 中的具体作用机制尚未明确，部分研究提示，CAP 患者的胱抑素 C 血清浓度较健康对照组明显升高，并在接受治疗后浓度下降[16]，动态监测胱抑素 C 有助于早期发现老年 CAP 患者的肾损害，并且指导合理使用抗菌药物、缩短住院病程及降低治疗费用[17]，提示胱抑素 C 可以作为监测肺炎患者严重程度、治疗反应的临床指标之一。本研究侧重于胱抑素 C 对 CAP 患者严重程度及临床预后的预测价值的评估。CURB-65 是目前在临床上广泛应用的 CAP 患者严重程度评估工具，其设计简单，可操作性强[18]。本研究提示 CAP 患者胱抑素 C 的浓度随着 CRUB-65 评分的升高而升高，提示胱抑素 C 可作为反映 CAP 患者严重程度的临床标志物之一，用于判断与检测 CAP 患者病情；CRP 是一种经典的炎症标志物，在诊断 CAP、判断 CAP 严重程度与治疗预后方面已有较多的临床研究证实[19]。本研究显示胱抑素 C 与 CRP 浓度呈正相关，提示胱抑素 C 与 CAP 的炎症反应程度密切相关，具有类似 CRP 判断 CAP 患者严重程度的临床功能。
在既往研究的基础上，本研究进一步比较了 CAP 住院患者死亡组与生存组之间胱抑素 C 水平差异，研究发现死亡组胱抑素 C 水平显著高于生存组，胱抑素 C 预测 CAP 患者住院死亡概率的灵敏度为 68.18%，特异度为 81.17%，AUC 为 0.793，提示胱抑素 C 可作为预测 CAP 患者临床预后的标志物。并且胱抑素 C 与 CRP 联合检测有助于进一步提高其预测价值。我们推荐在临床工作中联合检测胱抑素 C、CRP 联合评估 CAP 患者的临床预后。
本研究基于 176 例临床样本，初步探索了胱抑素 C 与 CAP 严重程度、临床预后的关系，临床样本量偏小，还需要开展进一步的研究探索胱抑素 C 在 CAP 发病、进展与炎症反应之间的关系，以及不同菌种类感染导致的胱抑素 C 改变是否一致等，探索基于胱抑素 C 的 CAP 患者评估与治疗方案。
综上， CAP 患者血清胱抑素 C 水平随 CAP 严重程度的增加而升高，且与炎症水平、住院死亡概率密切相关，有望作为 CAP 新型临床标志物。但需开展进一步研究证实胱抑素 C 的临床运用价值。
社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外获得的感染性肺实质炎症，其中包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎，是威胁人群健康的常见感染性疾病之一[1-2]。美国每年成人住院 CAP 发病率约为 2.5/（1 000 人·年），对年龄>80 岁的人群，其 CAP 发病率可高达 16.4/（1 000 人·年）[3]。CAP 的病死率随年龄、严重程度的增加而增加，尤其对于需入住重症监护病房的 CAP 患者而言，其 30 d 病死率可达 23%～47%[4]。早期评估 CAP 患者的严重程度，有助于早期识别高死亡风险的患者，进而加以早期干预，降低 CAP 患者病死率。不断寻找 CAP 的标志物有助于进一步探索 CAP 发病机制，更好地评估 CAP 患者。胱抑素 C 是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的理想内源性生物标志物，临床上常用于肾功能受损的评估[5]。胱抑素 C 参与了机体炎症免疫反应调节，可作为包括心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病在内的多种疾病的生物标志物[6]；且其可能参与了肺部感染性疾病的病理生理过程[7]。目前胱抑素 C 与 CAP 患者严重程度、临床预后间的报道相对较少，本研究以住院成人 CAP 患者为研究对象，探索不同严重程度 CAP 患者血清胱抑素 C 水平差异，并探索胱抑素 C 预测 CAP 患者住院死亡概率的临床价值。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性纳入 2015 年 1 月—2016 年 10 月在我科住院的成人 CAP 患者 176 例。所有纳入的患者年龄≥18 岁且符合中华医学会呼吸病学分会制定的 CAP 诊断标准：① 新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛；② 发热；③ 肺实变体征和（或）闻及湿啰音；④ 白细胞计数>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴细胞核左移；⑤ 胸部 X 线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。以上第 1～4 项中任何 1 项加第 5 项，并除外肺结核、肺部肿瘤、肺感染性间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断[8]。排除标准：肾脏器官功能不全者。所有的 CAP 患者均使用 CURB-65 评分表评估其严重程度，包括意识障碍、血尿素氮、呼吸频率、血压、年龄是否> 65 岁等 5 个方面的内容[9]。
1.2 样本采集与检测
所有 CAP 患者均于入院次日经夜间禁食后于清晨抽取空腹血 3 mL，离心 5 min 后，取血清置于–70℃ 冰箱中保存待测。采用胶乳免疫比浊法（四川迈克生物科技股份有限公司提供试剂盒）检测血清胱抑素 C；C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）的检测方法是免疫散射比浊法（美国贝克曼库尔特公司提供试剂盒）；所有操作均由专业检验人员按照说明书的标准流程完成，且受检者的基础信息对检验人员保密。
1.3 统计学方法
所有统计分析均运用 SPSS 18.0 统计软件。正态分布计量数据以均数±标准差表示，采用独立样本 t 检验比较两组间差异，采用单因素方差分析比较多组间差异，采用 LSD 检验进行两两比较；非正态分布计量数据以中位数及四分位数表示，采用 Mann-Whitney 秩和检验比较两组间差异。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验，等级资料的比较采用 Mann-Whitney 秩和检验；相关性分析采用 Spearman 相关检验。利用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估利用胱抑素 C、CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的临床价值，并计算 ROC 曲线下面积（area under the ROC curve，AUC），并参考文献[10]中的方法，计算胱抑素 C 联合 CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的临床价值。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 CAP 患者临床特征
本研究共纳入 CAP 患者 176 例，其中男 117 例，女 59 例；年龄（58±12）岁；CURB-65 评分 0～1 分（轻度）110 例，2 分（中度）42 例，≥3 分（重度）24 例；住院时间（16±9）d；胱抑素 C 水平（1.06±0.32）mg/L，CRP 中位水平 14.65 mg/L，下、上四分位数分别为 5.87、37.85 mg/L。
住院期间 22 例 CAP 患者死亡，住院死亡概率为 12.5%。CAP 患者生存组与死亡组的性别、年龄、住院时间差异无统计学意义（P>0.05），死亡组患者 CURB-65 评分高于生存组，胱抑素 C 和 CRP 水平高于死亡组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
生存组与死亡组 CAP 患者的临床特征比较
2.2 胱抑素 C 评估 CAP 严重程度
相关性分析显示 CAP 患者胱抑素 C 与 CRP 水平呈正相关（rs=0.190，P<0.011）。单因素方差分析显示不同程度 CURB-65 评分患者间胱抑素 C 水平差异有统计学意义（P<0.001）。见图 1。
图1
胱抑素 C 与 CURB-65 评分的关系
CURB-65 评分 0～1 分、2 分、≥3 分的患者胱抑素 C 水平分别为（0.93±0.16）、（1.11±0.28）、（1.58±0.41） mg/L，两两比较
2.3 胱抑素 C 与 CRP 预测 CAP 患者死亡概率
以灵敏度+特异度最大值为临界点选择 1.18 mg/L 为临界值，胱抑素 C 预测 CAP 患者住院死亡概率的灵敏度为 68.18%，特异度为 81.17%，AUC 为 0.793。以灵敏度+特异度最大值为临界点选择 33.60 mg/L 为临界值，CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的灵敏度为 63.64%，特异度为 77.93%，AUC 为 0.749。两组联合预测 CAP 患者住院死亡概率，先用 Binary logistic 过程进行 logistic 回归，求出 logistic 回归方程：logit（P）=–4.777+2.106×胱抑素 C+0.008×CRP。联合预测因子公式为：联合预测因子=胱抑素 C+CRP×0.008/2.106。以灵敏度+特异度最大值为临界点选择 1.35 mg/L 为临界值，胱抑素 C 和 CRP 联合预测因子灵敏度为 72.73%，特异度为 80.52%，AUC 为 0.811。见图 2、表 2。
图2
胱抑素 C 和 CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的 ROC 曲线
胱抑素 C、CRP、胱抑素 C 联合 CRP 检测预测 CAP 患者住院死亡概率的 AUC 分别为 0.793、0.749、0.811
表2
胱抑素 C 与 CRP 预测 CAP 患者住院死亡概率的诊断效率
3 讨论
胱抑素 C 在所有的有核细胞内均可产生，是一种有效的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，如组织蛋白酶 B、H、K、L 和 S，这些酶在细胞外基质降解、骨吸收、抗原表达、细胞凋亡、炎症等方面有多种作用[11]。研究发现胱抑素的同源物 Nematode 在单核细胞中有抗炎的作用[12]，亦发现胱抑素 C 显著降低了脂多糖刺激白细胞介素-1b 和肿瘤坏死因子 α 在单核细胞中的表达[13]。所以胱抑素 C 可能通过其免疫调节作用参与各种炎症相关疾病发病过程。
近年来的研究提示胱抑素 C 与呼吸系统炎症性疾病密切相关。比如，国内研究者发现，胱抑素 C 的浓度在慢性阻塞性肺疾病患者中明显升高，并且与肺功能密切相关，提示胱抑素 C 可能参与慢性阻塞性肺疾病的致病与临床进程[14]，进一步的研究显示胱抑素 C 是慢性阻塞性肺疾病患者急性加重住院死亡的独立危险因素[15]。目前关于胱抑素 C 在 CAP 中的具体作用机制尚未明确，部分研究提示，CAP 患者的胱抑素 C 血清浓度较健康对照组明显升高，并在接受治疗后浓度下降[16]，动态监测胱抑素 C 有助于早期发现老年 CAP 患者的肾损害，并且指导合理使用抗菌药物、缩短住院病程及降低治疗费用[17]，提示胱抑素 C 可以作为监测肺炎患者严重程度、治疗反应的临床指标之一。本研究侧重于胱抑素 C 对 CAP 患者严重程度及临床预后的预测价值的评估。CURB-65 是目前在临床上广泛应用的 CAP 患者严重程度评估工具，其设计简单，可操作性强[18]。本研究提示 CAP 患者胱抑素 C 的浓度随着 CRUB-65 评分的升高而升高，提示胱抑素 C 可作为反映 CAP 患者严重程度的临床标志物之一，用于判断与检测 CAP 患者病情；CRP 是一种经典的炎症标志物，在诊断 CAP、判断 CAP 严重程度与治疗预后方面已有较多的临床研究证实[19]。本研究显示胱抑素 C 与 CRP 浓度呈正相关，提示胱抑素 C 与 CAP 的炎症反应程度密切相关，具有类似 CRP 判断 CAP 患者严重程度的临床功能。
在既往研究的基础上，本研究进一步比较了 CAP 住院患者死亡组与生存组之间胱抑素 C 水平差异，研究发现死亡组胱抑素 C 水平显著高于生存组，胱抑素 C 预测 CAP 患者住院死亡概率的灵敏度为 68.18%，特异度为 81.17%，AUC 为 0.793，提示胱抑素 C 可作为预测 CAP 患者临床预后的标志物。并且胱抑素 C 与 CRP 联合检测有助于进一步提高其预测价值。我们推荐在临床工作中联合检测胱抑素 C、CRP 联合评估 CAP 患者的临床预后。
本研究基于 176 例临床样本，初步探索了胱抑素 C 与 CAP 严重程度、临床预后的关系，临床样本量偏小，还需要开展进一步的研究探索胱抑素 C 在 CAP 发病、进展与炎症反应之间的关系，以及不同菌种类感染导致的胱抑素 C 改变是否一致等，探索基于胱抑素 C 的 CAP 患者评估与治疗方案。
综上， CAP 患者血清胱抑素 C 水平随 CAP 严重程度的增加而升高，且与炎症水平、住院死亡概率密切相关，有望作为 CAP 新型临床标志物。但需开展进一步研究证实胱抑素 C 的临床运用价值。
