引用本文: 金晶, 李镭, 李为民. 影响肺癌转移部位的临床因素分析. 华西医学, 2018, 33(1): 41-46. doi: 10.7507/1002-0179.201710034 复制
肺癌是临床工作中最常见的恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率一直居高不下。目前,肺癌为全球恶性肿瘤死因分类统计的第一位,约占所有恶性肿瘤死亡总数的 22.7%,其中非小细胞肺癌死亡约占肺癌总体死亡的 80%[1-2]。导致肺癌死亡率居高不下的原因主要是癌症早期时缺少特异性的诊断方法及其容易发生转移。肺癌向不同器官的转移受各种因素的影响,其治疗方案及预后也完全不同[3]。本研究回顾性分析了 2008 年—2014 年间共计 658 例肺癌转移患者的临床病理资料,以期发现肺癌转移部位的规律及特点,为今后的临床治疗决策提供参考。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究纳入的研究对象为 2008 年 1 月—2014 年 12 月间四川大学华西医院收治的肺癌转移患者。纳入标准:病理诊断为原发性支气管肺癌患者且影像学或者手术标本病理活检显示伴有转移。排除标准:① 合并其他肿瘤;② 无病理学诊断,临床资料不完整。
1.2 方法
收集患者相关临床资料,包括:年龄、性别、职业、是否吸烟、家族史、病灶部位、病理学类型、临床分期、淋巴结及远处转移情况。临床分期根据美国癌症联合委员会的 TNM 分期[4],病理类型及分化程度按 1999 年世界卫生组织肺癌组织学类型分类标准[5]。每 3 个月通过电话对患者进行 1 次随访,以确定患者的疾病进展状况和生存时间,本研究随访至 2016 年 12 月。肺癌骨转移诊断采用放射性核素骨显像;肺内、胸膜及纵隔转移以高分辨率 CT 及增强 CT 联合诊断;肝、肾上腺等器官转移诊断采用腹部 CT。本研究由四川大学华西医院伦理委员会批准,临床试验注册编号:ChiCTR-DDD-15007586。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 21.0 软件进行统计学分析。计数资料采用例数和百分比表示,使用 χ2 检验进行组间比较;采用 logistic 回归分析不同临床病理特征对转移部位的影响,计算比值比(odds ratio,OR)及其 95% 置信区间(confidence interval,CI)。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 肺癌转移患者的基本临床病理特征
共纳入 658 例肺癌转移患者,其中男 458 例(69.6%),女 200 例(30.4%);年龄 24~89 岁,平均 59.53 岁;非吸烟者 290 例(44.1%),吸烟者 368 例(55.9%);分期为 Ⅲ 期 183 例(29.1%),Ⅳ 期 395 例(62.8%);且有 280 例(43.5%)患者接受了化学治疗(化疗)。所有患者的肿瘤病理分型以腺癌为主,共有 342 例(52.0%);其次为鳞状细胞癌(鳞癌),共有 170 例(25.8%)。在转移部位中(淋巴结转移除外),骨和胸膜的转移最常见,分别为 150 例(22.8%)与 118 例(18.0%);单器官转移的患者占绝大部分,为 270 例(67.3%)。658 例肺癌转移患者的中位生存时间为 19 个月。见表 1。

2.2 不同转移部位患者的临床病理特征比较
分别对伴有淋巴结、骨、胸膜、脑、肺、肝脏、肾上腺、纵隔等 8 个不同部位转移的肺癌患者进行了临床病理特征分析。见表 2。
与未发生淋巴结转移的患者相比,在 515 例淋巴结转移患者中,男性比例更高(P=0.010),现在吸烟或既往吸烟者比例更高(P=0.023),病理分型中腺癌比例更低而小细胞肺癌比例更高(P=0.006)。年龄、原发病灶位置在是否有淋巴结转移的患者中分布差异均无统计学意义(P>0.05)。
与未发生骨转移的患者相比,在 150 例骨转移患者中,<60 岁的患者和女性患者所占比例更高(P=0.006,P=0.021),其病理类型中腺癌的比例更高(P=0.002),其他临床特征分布差异无统计学意义(P>0.05)。
与未发生胸膜转移的患者相比,在 118 例胸膜转移患者中,女性患者比例和非吸烟患者比例更高(P=0.025,P=0.024),病理分型中腺癌所占比例更高(P<0.001),其他临床特征分布差异无统计学意义(P>0.05)。
与未发生脑转移的患者相比,在 82 例脑转移患者中,年龄<60 岁的患者比例更高(P=0.014),其病理分型中腺癌所占比例更高(P<0.001),而性别、吸烟状态、原发病灶位置在是否有脑转移的患者中分布差异无统计学意义(P>0.05)。
与未发生肺内转移的患者比较,72 例肺内转移患者中,病理类型为鳞癌和其他的患者比例更高而为小细胞肺癌的患者比例更低(P<0.001),在有肺内转移的患者中,原发病灶在左肺和弥散性的患者比例更高(P=0.028),而年龄、性别、吸烟状态在是否有肺内转移的患者中分布差异无统计学意义(P>0.05)。
肝脏、肾上腺及纵隔转移的患者例数较少(分别为 56、50 及 19 例)。与无肝转移的患者比较,有肝转移的患者中≥60 岁的患者比例更高(P<0.001);与无肾上腺转移的患者比较,有肾上腺转移的患者中原发病灶的位置分布上有差异,有肾上腺转移的患者原发病灶在双肺门、左肺下叶、右肺上叶、右肺中叶及原发病灶为弥散型的比例较高(P=0.020);与无纵隔转移的患者比较,在有纵隔转移的患者中<60 岁的患者比例更高(P=0.013),余临床病理特征均差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 不同临床病理特征对转移部位的影响
通过用 logistic 回归模型分析不同临床病理特征对转移部位的影响,发现在排除了年龄以外其他影响因素之后,与年龄<60 岁的患者相比,年龄≥60 岁的患者更容易发生淋巴结转移[OR=1.80,95%CI(1.02,3.19),P=0.044]及肝转移[OR=5.04,95%CI(1.85,13.77),P=0.002],而年轻患者更容易发生脑转移[OR=0.48,95%CI(0.25,0.91),P=0.024]。见表 3。
原发病灶的位置对肝脏、骨及肾上腺转移也有一定的影响,在排除了其他因素以后,与原发病灶在左叶的患者相比,原发病灶为弥散型的患者更容易发生肝脏转移[OR=3.81,95%CI(1.22,11.91),P=0.021]、骨转移[OR=5.43,95%CI(1.12,26.33),P=0.036]及肾上腺转移[OR=5.89,95%CI(1.97,17.66),P=0.002]。见表 4。
在排除了病理分型以外的其他影响因素之后,与病理类型为鳞癌的患者相比,腺癌和小细胞肺癌的患者更容易发生淋巴结转移[OR=1.99,95%CI(1.01,3.90),P=0.047;OR=3.81,95%CI(1.38,10.53),P=0.010]。见表 5。



3 讨论
在过去的几十年中,肺癌的死亡率一直居高不下,极大增加了社会负担,严重危害着人类健康[6]。肺癌的早期诊断缺乏特异性,导致很多患者在诊断时就已发生了转移,严重影响患者的生存时间及生存质量。肺癌向不同组织器官的转移是一个复杂的过程,与癌细胞的类型、分化程度、转移部位的组织学特性等因素密切相关[7]。并且,针对不同部位的转移,临床的治疗方案和患者的生存时间也不尽相同[8-9]。为了揭示肺癌向不同部位转移的临床规律,更好地指导临床肺癌转移患者的治疗,本研究根据 658 例肺癌转移患者(包括淋巴结转移、肺内转移和远处器官转移)的临床病理资料对伴有 8 个不同部位转移的患者临床病理特征进行了分析。
本研究发现,肺癌转移患者以男性为主,并且远处转移以骨和胸膜最常见;这与之前的报道[1, 10-13]一致。以病理类型为鳞癌的患者为对照,腺癌与小细胞肺癌更容易发生淋巴结转移,这与大规模的流行病学调查一致[3]。发生胸膜转移的患者仅次于发生骨转移的患者。与未发生胸膜转移的患者相比,发生胸膜转移的患者中腺癌、女性、非吸烟患者所占比例更大,与前期相关研究[14]结果一致。Neri 等[14]对 2 657 例手术患者进行了回顾性分析,发现有脏层胸膜浸润的患者 5 年复发率更高。胸膜转移高发可能与其解剖位置与原发病灶靠近和肿瘤相关基因突变有关[15-16]。Kim 等[17]的研究显示伴有 EML4-ALK1 重排的腺癌患者更容易发生胸膜转移。
在骨转移、脑转移及纵隔转移的患者中,年龄更趋向于年轻化。Hsiao 等[18]对 482 例 Ⅲ~Ⅳ 期的非小细胞肺癌患者进行了临床病理特征分析,发现其中有 36% 的患者发生了脑转移,并且在脑转移的患者中年轻的腺癌患者更常见。以上研究结果与本研究结果相符。同时为了排除其他临床因素的影响,本研究也进行了相关回归分析,结果也显示年龄更小的患者更容易发生脑转移。腺癌因为其细胞类型及分泌的肿瘤表面抗原的不同,更趋向于管壁外生长,更容易局部浸润,所以出现转移的时间更早,并且以多器官转移为主[19]。众所周知,“种子与土壤”假说能够生动形象地解释肺癌更容易向脑、肝脏、骨骼等器官远处转移的原因[20]。器官特异性转移可能不仅取决于循环肿瘤细胞的分布模式,还取决于其他外在因素,如器官中血管或淋巴系统的结构和内在,循环肿瘤细胞跨越各种物理化学屏障的能力,以及能够在远处继续生存的概率[21]。血脑屏障是肺癌向脑部转移的关键因素。在肺癌患者的脑转移灶血管微环境中可以观察到内皮细胞的紧密连接受损,血管周围空间增加,以及吞饮空泡数目的增加[22]。但是目前影响肺癌向脑部转移的具体分子机制仍暂未明确。以往大部分的流行病学研究也发现肺癌脑转移大多发生在年轻患者中[23-24],这可能与年轻患者对脑部进行 MRI 检查的频率比老年患者更加频繁有关[25];同时也可能与年轻患者的总生存时间长有关系,总生存时间的增加同时也会伴随着脑转移的概率增加[18]。有研究表明,相对于全脑放射治疗,在药物分子靶向治疗中,脑转移患者的生存时间更长,生活质量更高[26]。关于纵隔转移,Yeh 等[27]的研究显示,在 297 例肺腺癌患者中,存在微乳头结构的肺腺癌患者更容易出现隐匿性纵隔淋巴结转移。本研究中,纵隔患者的年龄构成偏于年轻化,但是由于其数量较少,统计上可能会出现更大随机误差,故其结果的准确性有待更多的研究验证。
Kudo 等[28]对 978 例非小细胞肺癌的患者进行了回顾性研究,发现原发病灶在左肺下叶的患者 5 年生存率仅有 32.7%,小于原发病灶位于肺部其他位置的患者,并且在有淋巴结转移的患者中,其差异性更大。但在本研究回归分析中原发病灶位于右侧肺叶并不是发生肾上腺转移的危险因素,而原发病灶为弥散型的肺转移患者更容易发生肾上腺转移。这可能与肾上腺转移患者中关于原发肿瘤位置信息缺失太多有关。
其他少见部位的转移如皮肤、皮下、脊髓、脉络膜及骨骼肌等,因其发生率低、纳入病例数太少,故本研究并未对其进行相关的统计学分析。骨骼肌转移主要表现为疼痛性的结节,常伴多发转移[29];皮下转移主要表现为浅表类圆形结节,质硬,固定,表面皮肤可正常或微红[30];脉络膜转移主要表现为眼部症状,如视物模糊、视力下降等[31]。
综上所述,肺癌容易发生远处转移,且不同转移部位有不同的临床病理特征,极大地影响着患者的治疗和预后。在临床工作中,应当充分考虑这些临床病理特征对肺癌向不同部位转移的影响,从而制定适宜的治疗方案。而本次研究的发现可以帮助我们更好地了解各种临床病理特征对肺癌不同部位转移的影响,从而帮助临床医生进行个体化治疗和预后判断,并为今后研究人员建立原发性肺癌转移预测模型提供帮助。
肺癌是临床工作中最常见的恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率一直居高不下。目前,肺癌为全球恶性肿瘤死因分类统计的第一位,约占所有恶性肿瘤死亡总数的 22.7%,其中非小细胞肺癌死亡约占肺癌总体死亡的 80%[1-2]。导致肺癌死亡率居高不下的原因主要是癌症早期时缺少特异性的诊断方法及其容易发生转移。肺癌向不同器官的转移受各种因素的影响,其治疗方案及预后也完全不同[3]。本研究回顾性分析了 2008 年—2014 年间共计 658 例肺癌转移患者的临床病理资料,以期发现肺癌转移部位的规律及特点,为今后的临床治疗决策提供参考。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究纳入的研究对象为 2008 年 1 月—2014 年 12 月间四川大学华西医院收治的肺癌转移患者。纳入标准:病理诊断为原发性支气管肺癌患者且影像学或者手术标本病理活检显示伴有转移。排除标准:① 合并其他肿瘤;② 无病理学诊断,临床资料不完整。
1.2 方法
收集患者相关临床资料,包括:年龄、性别、职业、是否吸烟、家族史、病灶部位、病理学类型、临床分期、淋巴结及远处转移情况。临床分期根据美国癌症联合委员会的 TNM 分期[4],病理类型及分化程度按 1999 年世界卫生组织肺癌组织学类型分类标准[5]。每 3 个月通过电话对患者进行 1 次随访,以确定患者的疾病进展状况和生存时间,本研究随访至 2016 年 12 月。肺癌骨转移诊断采用放射性核素骨显像;肺内、胸膜及纵隔转移以高分辨率 CT 及增强 CT 联合诊断;肝、肾上腺等器官转移诊断采用腹部 CT。本研究由四川大学华西医院伦理委员会批准,临床试验注册编号:ChiCTR-DDD-15007586。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 21.0 软件进行统计学分析。计数资料采用例数和百分比表示,使用 χ2 检验进行组间比较;采用 logistic 回归分析不同临床病理特征对转移部位的影响,计算比值比(odds ratio,OR)及其 95% 置信区间(confidence interval,CI)。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 肺癌转移患者的基本临床病理特征
共纳入 658 例肺癌转移患者,其中男 458 例(69.6%),女 200 例(30.4%);年龄 24~89 岁,平均 59.53 岁;非吸烟者 290 例(44.1%),吸烟者 368 例(55.9%);分期为 Ⅲ 期 183 例(29.1%),Ⅳ 期 395 例(62.8%);且有 280 例(43.5%)患者接受了化学治疗(化疗)。所有患者的肿瘤病理分型以腺癌为主,共有 342 例(52.0%);其次为鳞状细胞癌(鳞癌),共有 170 例(25.8%)。在转移部位中(淋巴结转移除外),骨和胸膜的转移最常见,分别为 150 例(22.8%)与 118 例(18.0%);单器官转移的患者占绝大部分,为 270 例(67.3%)。658 例肺癌转移患者的中位生存时间为 19 个月。见表 1。

2.2 不同转移部位患者的临床病理特征比较
分别对伴有淋巴结、骨、胸膜、脑、肺、肝脏、肾上腺、纵隔等 8 个不同部位转移的肺癌患者进行了临床病理特征分析。见表 2。
与未发生淋巴结转移的患者相比,在 515 例淋巴结转移患者中,男性比例更高(P=0.010),现在吸烟或既往吸烟者比例更高(P=0.023),病理分型中腺癌比例更低而小细胞肺癌比例更高(P=0.006)。年龄、原发病灶位置在是否有淋巴结转移的患者中分布差异均无统计学意义(P>0.05)。
与未发生骨转移的患者相比,在 150 例骨转移患者中,<60 岁的患者和女性患者所占比例更高(P=0.006,P=0.021),其病理类型中腺癌的比例更高(P=0.002),其他临床特征分布差异无统计学意义(P>0.05)。
与未发生胸膜转移的患者相比,在 118 例胸膜转移患者中,女性患者比例和非吸烟患者比例更高(P=0.025,P=0.024),病理分型中腺癌所占比例更高(P<0.001),其他临床特征分布差异无统计学意义(P>0.05)。
与未发生脑转移的患者相比,在 82 例脑转移患者中,年龄<60 岁的患者比例更高(P=0.014),其病理分型中腺癌所占比例更高(P<0.001),而性别、吸烟状态、原发病灶位置在是否有脑转移的患者中分布差异无统计学意义(P>0.05)。
与未发生肺内转移的患者比较,72 例肺内转移患者中,病理类型为鳞癌和其他的患者比例更高而为小细胞肺癌的患者比例更低(P<0.001),在有肺内转移的患者中,原发病灶在左肺和弥散性的患者比例更高(P=0.028),而年龄、性别、吸烟状态在是否有肺内转移的患者中分布差异无统计学意义(P>0.05)。
肝脏、肾上腺及纵隔转移的患者例数较少(分别为 56、50 及 19 例)。与无肝转移的患者比较,有肝转移的患者中≥60 岁的患者比例更高(P<0.001);与无肾上腺转移的患者比较,有肾上腺转移的患者中原发病灶的位置分布上有差异,有肾上腺转移的患者原发病灶在双肺门、左肺下叶、右肺上叶、右肺中叶及原发病灶为弥散型的比例较高(P=0.020);与无纵隔转移的患者比较,在有纵隔转移的患者中<60 岁的患者比例更高(P=0.013),余临床病理特征均差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 不同临床病理特征对转移部位的影响
通过用 logistic 回归模型分析不同临床病理特征对转移部位的影响,发现在排除了年龄以外其他影响因素之后,与年龄<60 岁的患者相比,年龄≥60 岁的患者更容易发生淋巴结转移[OR=1.80,95%CI(1.02,3.19),P=0.044]及肝转移[OR=5.04,95%CI(1.85,13.77),P=0.002],而年轻患者更容易发生脑转移[OR=0.48,95%CI(0.25,0.91),P=0.024]。见表 3。
原发病灶的位置对肝脏、骨及肾上腺转移也有一定的影响,在排除了其他因素以后,与原发病灶在左叶的患者相比,原发病灶为弥散型的患者更容易发生肝脏转移[OR=3.81,95%CI(1.22,11.91),P=0.021]、骨转移[OR=5.43,95%CI(1.12,26.33),P=0.036]及肾上腺转移[OR=5.89,95%CI(1.97,17.66),P=0.002]。见表 4。
在排除了病理分型以外的其他影响因素之后,与病理类型为鳞癌的患者相比,腺癌和小细胞肺癌的患者更容易发生淋巴结转移[OR=1.99,95%CI(1.01,3.90),P=0.047;OR=3.81,95%CI(1.38,10.53),P=0.010]。见表 5。



3 讨论
在过去的几十年中,肺癌的死亡率一直居高不下,极大增加了社会负担,严重危害着人类健康[6]。肺癌的早期诊断缺乏特异性,导致很多患者在诊断时就已发生了转移,严重影响患者的生存时间及生存质量。肺癌向不同组织器官的转移是一个复杂的过程,与癌细胞的类型、分化程度、转移部位的组织学特性等因素密切相关[7]。并且,针对不同部位的转移,临床的治疗方案和患者的生存时间也不尽相同[8-9]。为了揭示肺癌向不同部位转移的临床规律,更好地指导临床肺癌转移患者的治疗,本研究根据 658 例肺癌转移患者(包括淋巴结转移、肺内转移和远处器官转移)的临床病理资料对伴有 8 个不同部位转移的患者临床病理特征进行了分析。
本研究发现,肺癌转移患者以男性为主,并且远处转移以骨和胸膜最常见;这与之前的报道[1, 10-13]一致。以病理类型为鳞癌的患者为对照,腺癌与小细胞肺癌更容易发生淋巴结转移,这与大规模的流行病学调查一致[3]。发生胸膜转移的患者仅次于发生骨转移的患者。与未发生胸膜转移的患者相比,发生胸膜转移的患者中腺癌、女性、非吸烟患者所占比例更大,与前期相关研究[14]结果一致。Neri 等[14]对 2 657 例手术患者进行了回顾性分析,发现有脏层胸膜浸润的患者 5 年复发率更高。胸膜转移高发可能与其解剖位置与原发病灶靠近和肿瘤相关基因突变有关[15-16]。Kim 等[17]的研究显示伴有 EML4-ALK1 重排的腺癌患者更容易发生胸膜转移。
在骨转移、脑转移及纵隔转移的患者中,年龄更趋向于年轻化。Hsiao 等[18]对 482 例 Ⅲ~Ⅳ 期的非小细胞肺癌患者进行了临床病理特征分析,发现其中有 36% 的患者发生了脑转移,并且在脑转移的患者中年轻的腺癌患者更常见。以上研究结果与本研究结果相符。同时为了排除其他临床因素的影响,本研究也进行了相关回归分析,结果也显示年龄更小的患者更容易发生脑转移。腺癌因为其细胞类型及分泌的肿瘤表面抗原的不同,更趋向于管壁外生长,更容易局部浸润,所以出现转移的时间更早,并且以多器官转移为主[19]。众所周知,“种子与土壤”假说能够生动形象地解释肺癌更容易向脑、肝脏、骨骼等器官远处转移的原因[20]。器官特异性转移可能不仅取决于循环肿瘤细胞的分布模式,还取决于其他外在因素,如器官中血管或淋巴系统的结构和内在,循环肿瘤细胞跨越各种物理化学屏障的能力,以及能够在远处继续生存的概率[21]。血脑屏障是肺癌向脑部转移的关键因素。在肺癌患者的脑转移灶血管微环境中可以观察到内皮细胞的紧密连接受损,血管周围空间增加,以及吞饮空泡数目的增加[22]。但是目前影响肺癌向脑部转移的具体分子机制仍暂未明确。以往大部分的流行病学研究也发现肺癌脑转移大多发生在年轻患者中[23-24],这可能与年轻患者对脑部进行 MRI 检查的频率比老年患者更加频繁有关[25];同时也可能与年轻患者的总生存时间长有关系,总生存时间的增加同时也会伴随着脑转移的概率增加[18]。有研究表明,相对于全脑放射治疗,在药物分子靶向治疗中,脑转移患者的生存时间更长,生活质量更高[26]。关于纵隔转移,Yeh 等[27]的研究显示,在 297 例肺腺癌患者中,存在微乳头结构的肺腺癌患者更容易出现隐匿性纵隔淋巴结转移。本研究中,纵隔患者的年龄构成偏于年轻化,但是由于其数量较少,统计上可能会出现更大随机误差,故其结果的准确性有待更多的研究验证。
Kudo 等[28]对 978 例非小细胞肺癌的患者进行了回顾性研究,发现原发病灶在左肺下叶的患者 5 年生存率仅有 32.7%,小于原发病灶位于肺部其他位置的患者,并且在有淋巴结转移的患者中,其差异性更大。但在本研究回归分析中原发病灶位于右侧肺叶并不是发生肾上腺转移的危险因素,而原发病灶为弥散型的肺转移患者更容易发生肾上腺转移。这可能与肾上腺转移患者中关于原发肿瘤位置信息缺失太多有关。
其他少见部位的转移如皮肤、皮下、脊髓、脉络膜及骨骼肌等,因其发生率低、纳入病例数太少,故本研究并未对其进行相关的统计学分析。骨骼肌转移主要表现为疼痛性的结节,常伴多发转移[29];皮下转移主要表现为浅表类圆形结节,质硬,固定,表面皮肤可正常或微红[30];脉络膜转移主要表现为眼部症状,如视物模糊、视力下降等[31]。
综上所述,肺癌容易发生远处转移,且不同转移部位有不同的临床病理特征,极大地影响着患者的治疗和预后。在临床工作中,应当充分考虑这些临床病理特征对肺癌向不同部位转移的影响,从而制定适宜的治疗方案。而本次研究的发现可以帮助我们更好地了解各种临床病理特征对肺癌不同部位转移的影响,从而帮助临床医生进行个体化治疗和预后判断,并为今后研究人员建立原发性肺癌转移预测模型提供帮助。