慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是常见慢性气道疾病，是排列在第 3、4 位的常见死亡病因。近年来对慢阻肺的研究主要集中在多元化的发病危险因素、疾病的发病机制、疾病的早发现和早干预、稳定期长期维持药物的个体化治疗和急性加重的个体化表型与相应的治疗等领域。我国慢阻肺的病例数量大，不同患者存在明显的异质性。通过建立联合的研究平台进行大样本的疾病队列随访研究或真实世界的大样本病例研究，有望阐明我国慢阻肺的特点，探索出可以对患者进行个体化表型评估的方法，并提出个体化的治疗策略，从而推动我国慢阻肺的临床诊治与研究水平进入世界先进行列。
引用本文： 陈荣昌. 慢性阻塞性肺疾病最新诊治和研究进展. 华西医学, 2018, 33(1): 15-18. doi: 10.7507/1002-0179.201710037 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是常见的慢性气道疾病，在我国呈逐年上升之势，已成为排列第 3 位的疾病负担和死因。因此，近年来慢阻肺逐渐受到政府和学界的高度关注。在 2017 年重大专项的立项中，慢阻肺成为呼吸疾病领域的首位重点研究的疾病。本文主要就慢阻肺的最新诊治和研究进展作一简要综述。
1 多元化的发病危险因素
基因的易感性与环境因素的相互作用是慢阻肺发病的主要机制。环境因素中，吸烟在慢阻肺发病中的重要性已经众所周知[1]。然而，近年来的研究表明生物燃料、空气污染（雾霾等）也是慢阻肺发病的重要危险因素，且生物燃料烟雾是非吸烟慢阻肺患者的重要致病因素，这对以生物燃料为主的农村地区人群影响较大[1-2]。对于在粤北韶关地区从来不吸烟、很少接触职业粉尘等其他致病因素的部分农村妇女，其慢阻肺患病率明显高于同处华南广州城区的妇女，其发病率与该地区妇女每天在厨房接触生物燃料烟雾时间和厨房内空气污染物二氧化硫、二氧化氮、一氧化碳、粒径≤10 μm 的颗粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤10 μm，PM10）和总悬浮颗粒物的浓度有关[2]。粉尘和理化刺激因子接触也是慢阻肺发病的重要危险因素之一。采石、铸造和谷尘接触职业人员会增加慢阻肺患病的风险[3]。近年来机动车辆尾气和工厂排放物形成的雾霾与慢阻肺发病的关系已引起人们的高度重视。有研究表明雾霾可以显著增加慢阻肺的患病率和慢阻肺患者的症状[4]。一项在中国广东省 4 个城市随机选取的 7 个区域的横剖面研究[5]，对年龄≥20 岁的区内人群进行随机抽样，最终选择 5 993 人（响应率为 84.4%）为研究对象，通过标准问卷和肺功能检查诊断慢阻肺，同时在区域采样分析颗粒物浓度。该研究结果表明慢阻肺患病率与空气的颗粒物浓度呈正相关；粒径≤2.5 μm 的颗粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm，PM2.5） 浓度增加与肺功能损害程度相关。此研究结果为空气污染（雾霾）与慢阻肺发病的关系提供了新的证据，因此，探索不同的危险因素与慢阻肺发生发展的量效关系，相应气道炎症的特点与临床表型以及针对性的防控措施是未来的重要研究方向。
2 相关的发病机制
慢阻肺的发病机制涉及多方面的因素，包括基因相关的易感性、与环境因素的相互作用、变态反应、损害与修复的过程、继发的局部免疫调控异常、局部的防御功能下降和反复的气道感染等。过去多数研究人员通过动物模型的研究探索其发病机制，近年来逐渐通过多中心大样本的临床病例队列随访研究探索疾病进展相关的机制。虽然基因的易感性已有众多研究，但除了 α1-抗胰蛋白酶基因异常与慢阻肺发病有因果关系外，多种基因多态性可能是参与慢阻肺发病过程的相关因素[6-9]。针对慢阻肺基因研究结果表明 Hedgehog 交联蛋白、CHRNA3/CHRNA5/IREB2 家族基因可能是吸烟致肺气肿的易感基因[10]。长期的慢性气道炎症引起的损伤与修复过程与慢阻肺疾病进展有关。其中，金属蛋白酶等众多炎症因子参与其中。多数的疾病队列研究表明不同个体之间存在明显的差别（异质性）。ECLIPSE 研究结果表明循环白细胞计数与慢阻肺持续的系统炎症、频繁的急性加重和死亡相关[11]。血纤维蛋白原与慢阻肺的症状、运动能力、急性加重频率密切相关，血中表面活性蛋白 D 与慢阻肺急性加重相关[12]。嗜酸细胞增多表型可作为预测激素治疗是否敏感的指标[13]。慢阻肺发病机制的深入研究对寻找新的药物治疗靶点具有重要的意义。目前已进入临床试验阶段的新的治疗靶点有白三烯 B4-受体抑制剂、新的磷酸二酯酶 4 抑制剂、金属蛋白酶拮抗剂等。
3 疾病的早发现和早干预
与其他慢性疾病的长期管理策略相似，慢阻肺的防治重点也应该放在疾病的早期阶段，而不是等患者出现严重呼吸困难甚至呼吸衰竭时再进行治疗[14]。我国慢阻肺流行病学调查表明在社区调查发现的慢阻肺患者中，肺功能损害属于慢阻肺全球倡议（the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD） Ⅰ 级和 Ⅱ 级（轻度和中度气流受限）的慢阻肺患者所占的比例高达 70.7%。然而这些患者往往并没有活动后气促，或仅有慢性咳嗽、咳痰等症状而长期被简单地视为“慢性支气管炎”。有研究表明经过 3～4 年的随访，GOLD 肺功能Ⅱ级患者肺功能下降速度最快，故 GOLD 肺功能 Ⅱ 级是最佳的治疗干预阶段[15]。一项针对轻度气流受限和基本上没有症状的慢阻肺患者进行的为期 2 年的随机对照研究，总共纳入 841 例轻-中度气流受限的慢阻肺患者[16]。该研究结果表明规律使用噻托溴铵可以改善肺功能、改善症状和减缓支气管舒张剂后的第 1 秒用力呼气容积年下降率[16]。这提示慢阻肺早期干预的有效性。早期干预的时机、药物选择（尤其是表型导向的个体化药物选择）是未来研究的重要方向。
4 长期维持治疗药物的选择
稳定期慢阻肺需要长期的药物和非药物治疗，以期达到缓解当前症状，降低未来风险的目的。其中，药物治疗的选择是临床上医务人员特别关注的问题。2017 年 GOLD 中明确提出慢阻肺不同分组的用药选择和递增或递减药物治疗方案，其中患者主要的当前症状和急性加重风险是药物选择和调整的主要依据[17]。然而“症状控制是否满意”作为药物递增或递减的主要依据缺乏量化的指标，在临床上难以规范化实施。在急性加重次数作为药物递增或递减的依据方面，缺乏对急性加重表型的区分。换而言之，不同类型急性加重（如感染与非感染）的增加，其治疗策略都是增加吸入激素，显然有其不合适之处。因此，后期研究的主要方向应该是：① 探索急性加重的表型与相应的预测因素或生物标志物[18]，指导个体化治疗方案的优化选择。其中，血和诱导痰嗜酸细胞预测吸入激素疗效是研究的热点并已得到初步研究结果的支持。② 深入了解稳定期慢阻肺分组与推荐的治疗选择的依据，对临床合理选择应用和个体化调整有重要的参考意义。目前多数推荐意见是基于有限的研究数据。③ 探索慢阻肺患者递增或递减治疗强度的量化指标，以便指导临床实践。④ 新的抗炎药物（如新的磷酸二酯酶等）临床治疗的探索等。
5 急性加重个体化表型的认识与防治策略的探索
急性加重是导致患者症状加重、疾病进展、就医或住院的重要事件。尽管指南中明确提出急性加重的评估和治疗原则，然而随着对急性加重的深入认识，不同诱发因素、不同临床表型或炎症反应类型的急性加重，采用同样的治疗方法显然有不足之处。如何探索急性加重的不同表型或内因型，指导表型导向的个体化治疗是目前临床上特别关注的问题，也是研究的热点之一[19]。随着气道病原学的基因检测和蛋白组学等技术的进步，呼吸道病毒感染、气道微生态、局部炎症或免疫相关的生物标志物等应用于临床病例队列的检测，为急性加重的内因型探索提供了有力的工具。目前可用于临床的急性加重表型是“嗜酸细胞”型表型和“细菌”型表型，其被认为可以指导糖皮质激素和抗菌药物的合理使用[20-21]。随着进一步的深入研究，将会有更多的急性加重表型或内因型出现，以便指导临床的个体化治疗，从而提高患者的疗效。
6 展望
慢阻肺是呼吸系统疾病研究的重点之一，已取得大量的研究成果。但慢阻肺的发病危险因素众多、疾病的易感性也是多元化的，所以以往把慢阻肺作为一个统一的整体研究，其研究结果难以代表疾病的个体特征。随着对慢阻肺认识的深入，疾病的异质性逐渐引起研究者或医务人员的重视。今后的研究方向应该以个体化和细化为主。所谓个体化，是针对不同的发病危险因素、疾病严重程度、气道炎症类型、临床特点等进行相应的研究。所谓细化，是对每一个因素进行更细的分层研究。类似于欧洲呼吸学会/美国胸科学会联合的慢阻肺急性加重治疗指南，对每一个治疗方法在不同的治疗场所进行详细分层的分析和推荐治疗策略。如感染相关的慢阻肺急性加重，需要细化到感染病原学是细菌（包括不同的菌种）、病毒、真菌等详细的特点，探索疾病发展的规律。我国幅员辽阔，慢阻肺的病例众多，如果能通过疾病队列的随访研究或真实世界慢阻肺临床数据的动态监测，探索出我国不同病因慢阻肺的炎症特征、疾病演变规律特征、对药物治疗反应的特点等，有望使我国慢阻肺的研究与诊治水平达到世界先进水平。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是常见的慢性气道疾病，在我国呈逐年上升之势，已成为排列第 3 位的疾病负担和死因。因此，近年来慢阻肺逐渐受到政府和学界的高度关注。在 2017 年重大专项的立项中，慢阻肺成为呼吸疾病领域的首位重点研究的疾病。本文主要就慢阻肺的最新诊治和研究进展作一简要综述。
1 多元化的发病危险因素
基因的易感性与环境因素的相互作用是慢阻肺发病的主要机制。环境因素中，吸烟在慢阻肺发病中的重要性已经众所周知[1]。然而，近年来的研究表明生物燃料、空气污染（雾霾等）也是慢阻肺发病的重要危险因素，且生物燃料烟雾是非吸烟慢阻肺患者的重要致病因素，这对以生物燃料为主的农村地区人群影响较大[1-2]。对于在粤北韶关地区从来不吸烟、很少接触职业粉尘等其他致病因素的部分农村妇女，其慢阻肺患病率明显高于同处华南广州城区的妇女，其发病率与该地区妇女每天在厨房接触生物燃料烟雾时间和厨房内空气污染物二氧化硫、二氧化氮、一氧化碳、粒径≤10 μm 的颗粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤10 μm，PM10）和总悬浮颗粒物的浓度有关[2]。粉尘和理化刺激因子接触也是慢阻肺发病的重要危险因素之一。采石、铸造和谷尘接触职业人员会增加慢阻肺患病的风险[3]。近年来机动车辆尾气和工厂排放物形成的雾霾与慢阻肺发病的关系已引起人们的高度重视。有研究表明雾霾可以显著增加慢阻肺的患病率和慢阻肺患者的症状[4]。一项在中国广东省 4 个城市随机选取的 7 个区域的横剖面研究[5]，对年龄≥20 岁的区内人群进行随机抽样，最终选择 5 993 人（响应率为 84.4%）为研究对象，通过标准问卷和肺功能检查诊断慢阻肺，同时在区域采样分析颗粒物浓度。该研究结果表明慢阻肺患病率与空气的颗粒物浓度呈正相关；粒径≤2.5 μm 的颗粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm，PM2.5） 浓度增加与肺功能损害程度相关。此研究结果为空气污染（雾霾）与慢阻肺发病的关系提供了新的证据，因此，探索不同的危险因素与慢阻肺发生发展的量效关系，相应气道炎症的特点与临床表型以及针对性的防控措施是未来的重要研究方向。
2 相关的发病机制
慢阻肺的发病机制涉及多方面的因素，包括基因相关的易感性、与环境因素的相互作用、变态反应、损害与修复的过程、继发的局部免疫调控异常、局部的防御功能下降和反复的气道感染等。过去多数研究人员通过动物模型的研究探索其发病机制，近年来逐渐通过多中心大样本的临床病例队列随访研究探索疾病进展相关的机制。虽然基因的易感性已有众多研究，但除了 α1-抗胰蛋白酶基因异常与慢阻肺发病有因果关系外，多种基因多态性可能是参与慢阻肺发病过程的相关因素[6-9]。针对慢阻肺基因研究结果表明 Hedgehog 交联蛋白、CHRNA3/CHRNA5/IREB2 家族基因可能是吸烟致肺气肿的易感基因[10]。长期的慢性气道炎症引起的损伤与修复过程与慢阻肺疾病进展有关。其中，金属蛋白酶等众多炎症因子参与其中。多数的疾病队列研究表明不同个体之间存在明显的差别（异质性）。ECLIPSE 研究结果表明循环白细胞计数与慢阻肺持续的系统炎症、频繁的急性加重和死亡相关[11]。血纤维蛋白原与慢阻肺的症状、运动能力、急性加重频率密切相关，血中表面活性蛋白 D 与慢阻肺急性加重相关[12]。嗜酸细胞增多表型可作为预测激素治疗是否敏感的指标[13]。慢阻肺发病机制的深入研究对寻找新的药物治疗靶点具有重要的意义。目前已进入临床试验阶段的新的治疗靶点有白三烯 B4-受体抑制剂、新的磷酸二酯酶 4 抑制剂、金属蛋白酶拮抗剂等。
3 疾病的早发现和早干预
与其他慢性疾病的长期管理策略相似，慢阻肺的防治重点也应该放在疾病的早期阶段，而不是等患者出现严重呼吸困难甚至呼吸衰竭时再进行治疗[14]。我国慢阻肺流行病学调查表明在社区调查发现的慢阻肺患者中，肺功能损害属于慢阻肺全球倡议（the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD） Ⅰ 级和 Ⅱ 级（轻度和中度气流受限）的慢阻肺患者所占的比例高达 70.7%。然而这些患者往往并没有活动后气促，或仅有慢性咳嗽、咳痰等症状而长期被简单地视为“慢性支气管炎”。有研究表明经过 3～4 年的随访，GOLD 肺功能Ⅱ级患者肺功能下降速度最快，故 GOLD 肺功能 Ⅱ 级是最佳的治疗干预阶段[15]。一项针对轻度气流受限和基本上没有症状的慢阻肺患者进行的为期 2 年的随机对照研究，总共纳入 841 例轻-中度气流受限的慢阻肺患者[16]。该研究结果表明规律使用噻托溴铵可以改善肺功能、改善症状和减缓支气管舒张剂后的第 1 秒用力呼气容积年下降率[16]。这提示慢阻肺早期干预的有效性。早期干预的时机、药物选择（尤其是表型导向的个体化药物选择）是未来研究的重要方向。
4 长期维持治疗药物的选择
稳定期慢阻肺需要长期的药物和非药物治疗，以期达到缓解当前症状，降低未来风险的目的。其中，药物治疗的选择是临床上医务人员特别关注的问题。2017 年 GOLD 中明确提出慢阻肺不同分组的用药选择和递增或递减药物治疗方案，其中患者主要的当前症状和急性加重风险是药物选择和调整的主要依据[17]。然而“症状控制是否满意”作为药物递增或递减的主要依据缺乏量化的指标，在临床上难以规范化实施。在急性加重次数作为药物递增或递减的依据方面，缺乏对急性加重表型的区分。换而言之，不同类型急性加重（如感染与非感染）的增加，其治疗策略都是增加吸入激素，显然有其不合适之处。因此，后期研究的主要方向应该是：① 探索急性加重的表型与相应的预测因素或生物标志物[18]，指导个体化治疗方案的优化选择。其中，血和诱导痰嗜酸细胞预测吸入激素疗效是研究的热点并已得到初步研究结果的支持。② 深入了解稳定期慢阻肺分组与推荐的治疗选择的依据，对临床合理选择应用和个体化调整有重要的参考意义。目前多数推荐意见是基于有限的研究数据。③ 探索慢阻肺患者递增或递减治疗强度的量化指标，以便指导临床实践。④ 新的抗炎药物（如新的磷酸二酯酶等）临床治疗的探索等。
5 急性加重个体化表型的认识与防治策略的探索
急性加重是导致患者症状加重、疾病进展、就医或住院的重要事件。尽管指南中明确提出急性加重的评估和治疗原则，然而随着对急性加重的深入认识，不同诱发因素、不同临床表型或炎症反应类型的急性加重，采用同样的治疗方法显然有不足之处。如何探索急性加重的不同表型或内因型，指导表型导向的个体化治疗是目前临床上特别关注的问题，也是研究的热点之一[19]。随着气道病原学的基因检测和蛋白组学等技术的进步，呼吸道病毒感染、气道微生态、局部炎症或免疫相关的生物标志物等应用于临床病例队列的检测，为急性加重的内因型探索提供了有力的工具。目前可用于临床的急性加重表型是“嗜酸细胞”型表型和“细菌”型表型，其被认为可以指导糖皮质激素和抗菌药物的合理使用[20-21]。随着进一步的深入研究，将会有更多的急性加重表型或内因型出现，以便指导临床的个体化治疗，从而提高患者的疗效。
6 展望
慢阻肺是呼吸系统疾病研究的重点之一，已取得大量的研究成果。但慢阻肺的发病危险因素众多、疾病的易感性也是多元化的，所以以往把慢阻肺作为一个统一的整体研究，其研究结果难以代表疾病的个体特征。随着对慢阻肺认识的深入，疾病的异质性逐渐引起研究者或医务人员的重视。今后的研究方向应该以个体化和细化为主。所谓个体化，是针对不同的发病危险因素、疾病严重程度、气道炎症类型、临床特点等进行相应的研究。所谓细化，是对每一个因素进行更细的分层研究。类似于欧洲呼吸学会/美国胸科学会联合的慢阻肺急性加重治疗指南，对每一个治疗方法在不同的治疗场所进行详细分层的分析和推荐治疗策略。如感染相关的慢阻肺急性加重，需要细化到感染病原学是细菌（包括不同的菌种）、病毒、真菌等详细的特点，探索疾病发展的规律。我国幅员辽阔，慢阻肺的病例众多，如果能通过疾病队列的随访研究或真实世界慢阻肺临床数据的动态监测，探索出我国不同病因慢阻肺的炎症特征、疾病演变规律特征、对药物治疗反应的特点等，有望使我国慢阻肺的研究与诊治水平达到世界先进水平。