社区获得性肺炎仍然是严重影响患者健康的常见疾病，明确其病原学特征及变迁对于合理的抗感染治疗具有重要的临床意义。随着老龄化进程的加速、免疫抑制剂使用的增多、恶性肿瘤及基础疾病发病率的增加，社区获得性肺炎患者的病原谱亦在发生着变化。该文就近年来社区获得性肺炎的重要病原学变迁进行了综述。
引用本文： 范红, 申永春, 童翔. 社区获得性肺炎病原学变迁. 华西医学, 2018, 33(1): 84-87. doi: 10.7507/1002-0179.201710136 复制
社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后潜伏期内发病的肺炎[1]。CAP 的发病率高，在欧洲及北美国家成人 CAP 发病率为 5～11/（1 000 人·年）[2]，并且 CAP 发病率随着年龄的增加而增加，在美国年龄≥80 岁的人群中 CAP 发病率可高达 16.4/（1 000 人·年）[3]。CAP 的病死率随着患者年龄的增加而增加，并且与肺炎严重程度密切相关，入住重症监护病房的重症 CAP 患者的 30 d 病死率可达 23%～47%[1]。2012 年我国肺炎的平均死亡率为 17.46/10 万，而在 85 岁以上的人群中死亡率可高达 864.17/10 万[4]。病原学诊断对于 CAP 治疗具有重要的临床意义，有助于选择敏感的抗菌药物，开展精准的抗感染治疗，提高治愈率，降低死亡风险。然而 CAP 的病原谱及敏感性在不同国家、不同地区之间存在显著的差异，并且随着时间的推移而不断变迁，尤其是随着经济的发展，人口流动频繁，全球老龄化进程加速，基础疾病及恶性肿瘤发病率升高，免疫抑制剂使用增多等，CAP 患者的病原学谱也发生了较大的变化[5]。现就 CAP 病原学变迁作一综述。
1 肺炎链球菌仍然是 CAP 主要的病原菌
大量的国内外研究表明，肺炎链球菌是 CAP 最重要的病原菌之一，目前包括美国胸科协会、英国胸科协会、南非胸科学会联合南非传染病联合会、日本呼吸学会、中华医学会呼吸病学分会所颁布的 CAP 诊治指南均指出肺炎链球菌仍然是 CAP 最重要的致病原[1-2, 6-8]。一项基于 77 篇文献合计 24 410 例患者的系统评价总结了 1990 年—2011 年欧洲地区 CAP 患者中肺炎链球菌的感染情况，各个区域之间差异较大，部分地区肺炎链球菌感染率在 30% 以上[9]。在欧美之外，来自阿根廷的一项 CAP 流行病学研究显示肺炎链球菌的感染率仍然最高，为 24%[10]。在我国已经完成的 2 项全国多中心成人 CAP 调查中，肺炎链球菌感染率分别为 10.3% 和 14.8%[11-12]，也是成人 CAP 最常见的致病原之一。四川省的多中心 CAP 致病原流行病学调查发现，肺炎链球菌感染比例为 7.67%[13]。就目前发表的文献总结来看，国内的 CAP 患者中肺炎链球菌感染比例较国外低，可能与取样前已使用抗菌药物、标本单一（多为痰标本）且送检不及时、检测方法及检出率低可能有关。综合而言，来自国内外跨越数十年的研究均表明肺炎链球菌目前依然是 CAP 最重要的致病菌，是临床上经验性使用抗菌药物的重要参考。
2 非典型病原体在 CAP 病原学中的比例日益增加
研究发现非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等）在 CAP 致病原中的比例逐渐增加，在 CAP 的致病原中非典型病原体所占比例为 3%～40%[14]。基于 50 项临床研究的 Meta 分析的研究证据显示在 CAP 患者中，非典型病原菌肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌的整体感染率分别为 10.1%、3.5% 和 2.7%[15]。而我国已经完成的 2 项全国多中心成人 CAP 调查中，肺炎支原体感染的比例却分别达到了 20.7% 和 38.9%，超过了肺炎链球菌，成为成人 CAP 最常见的检出致病原[11-12]。但是，因各个研究中检测方法可能存在差异，这一现象尚待进一步深入探讨。
在青壮年、无基础疾病的 CAP 患者中，肺炎支原体感染的比例更高，50 岁以下患者中肺炎支原体感染比例达到了 30%[16]，而上海中山医院牵头完成的调查中，65 岁以下患者肺炎支原体感染的比例更是高达 45.7%[12]。国内的非典型病原体感染在 CAP 病原学中所占比例较高，因此在 CAP 患者的诊治中，尤其是青壮年 CAP 患者应重视非典型病原体感染或重叠感染的问题。需要注意的是，目前非典型病原体直接培养较为困难，比如肺炎支原体、肺炎衣原体的诊断多依据血清抗体检测[11-12, 16-17]，关于其诊断方法目前还存在争议，临床应用需要注意检验结果的解读。
3 重视病毒在 CAP 病原学中的地位
随着近年来严重急性呼吸综合征冠状病毒、高致病性禽流感病毒 H5N1、甲型 H1N1 流感病毒暴发流行以及检测技术的进步，越来越多的研究表明病毒在 CAP 致病原中的重要地位，病毒性肺炎有季节性逐渐上升的趋势[18]。
CAP 的主要致病病毒包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、腺病毒、人鼻病毒、冠状病毒等。Jennings 等[19]报道 304 例 CAP 患者中 29% 为病毒感染，而 Charles 等[20]报道 885 例 CAP 病原体分布病毒占 15%，高于肺炎链球菌（14%）与肺炎支原体（9%）。基于 28 项临床研究的循证医学研究显示，在欧洲地区，病毒感染占 CAP 致病原的 22% 左右，其中流感病毒是最为常见的病毒（9%）[21]。来自北京地区的 510 例成人 CAP 患者调查显示病毒为排名第一的致病原（32.2%），其次为肺炎支原体、细菌等[22]。新近发表的一篇循证医学研究统计了 2000 年—2015 年 15 项成人 CAP 病原学研究，全球范围内累计监测 10 691 人，结果发现排在首位的 CAP 致病原为病毒（23.3%），为临床医务人员重视病毒感染提供了证据[23]。
需要注意的是受病原体检测技术方法、病毒高变异率、被检测人群、病毒流行季节等多种因素影响，病毒的检出率以及每种病毒所占的比例都在变化之中。如果不能及时诊断和识别病毒性 CAP，就会导致抗菌药物的滥用、最佳抗病毒时机的丧失与病毒流行的失控，因此在临床工作中应充分重视病毒在 CAP 病原学中的重要性，尤其是在流感流行季节。
4 注意不同区域、不同年龄段的 CAP 患者的病原学存在差异性
在临床工作中建立 CAP 诊断同时，即应推测患者感染的可能病原体，尽快开展及时有效的经验性抗感染治疗。这就要求临床医生必须结合患者的病情、所在的省市地区、年龄段、合并的基础疾病等综合判断。例如，肺炎支原体和肺炎链球菌在我国 CAP 患者中占重要地位，并且其耐药性与欧美国家存在着显著差异[11-12, 24]。就欧洲而言，不同地区的肺炎链球菌感染率亦不相同，需要根据各地区的实际情况作出判断[9]。基于全国细菌耐药监测网的数据，不同医疗机构（如三级甲等医院、二级甲等医院）的病原谱亦存在显著差异。目前国内较大规模的 CAP 病原学研究均集中在三级甲等医院、大型教学医院，耐药率及耐药谱可能均远不同于基层医院。应注意不同级别的医疗机构、不同年龄段的 CAP 患者其病原谱、耐药性、基础疾病及 3 个月内抗感染药物使用史均可能存在差异，非典型病原菌主要以青壮年为主，而对于老年患者其病原谱则逐渐向革兰阴性杆菌变迁，肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等感染更为常见[25]，其耐药性也随基础疾病或不同地区等因素而不尽相同。同时，对于合并慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等结构性肺部病变基础疾病的患者，应注意铜绿假单胞菌感染的高风险等。
5 混合感染问题日益突出
随着检测方法学的进步，同一个患者合并的多种致病原可被同时检测出来，越来越多的混合感染被识别、发现，并且合并细菌与病毒感染的 CAP 患者病死率较单病原体感染者显著增加[26-27]。来自欧洲挪威的一项持续 3 年的多中心研究发现高达 26% 的患者存在混合感染，以肺炎链球菌合并感染流感病毒为主[28]。Cillóniz 等[29]追踪了 1996 年—2008 年西班牙门诊与住院的 3 523 例 CAP 患者的病原学谱，其混合感染率为 14%，其中肺炎链球菌的混合感染占 65% 以上。国内的 2 项多中心调查中 CAP 混合感染的比例分别为 11.5% 与 26.8%[11-12]。与国外以肺炎链球菌为主的混合感染不同，国内的研究提示多为非典型病原体的混合感染[16]。因此对于 CAP 患者，尤其是重症及初始治疗疗效欠佳的患者，应注意考虑混合感染的可能。
6 展望
肺炎链球菌和肺炎支原体是 CAP 的重要病原菌，同时病毒感染等其他致病原也应得到关注，混合感染的比例在不断上升。一方面病原体在面临各种治疗时自身在进化变异，抗性选择性压力下耐药不断增加；另一方面，随着老龄化进程加速、激素等免疫抑制药物使用的增多、恶性肿瘤等疾病发病率逐年升高，既往的抗菌药物使用史、患者的构成、基础疾病和病原谱也随之不同，非典型病原菌与病毒感染的机会增加，耐药风险亦增加。在临床工作中医务人员应根据患者的具体情况，采集合格的标本并选择恰当的病原学检查方法进行综合评估与正确解读。
合格的样本可提高病原检测率，提倡同时送检多种样本（痰、血液、肺泡灌洗液、小便、胸腔积液等）与多种方法（培养、抗原抗体、DNA 检测等分子生物学与免疫学检测）等手段协助提高病原学检出率，尤其是下呼吸道病灶部位的样本，比如肺泡灌洗液的培养阳性率较支气管镜毛刷采样、痰培养高，应根据患者的临床实际，选择合适的采样技术[30]。对于检测结果也应注意合理的解读，避免将污染或定植菌误判为致病菌。需要注意的是，由于 CAP 病原谱具有季节性差异，呼吸道病毒、多病原混合感染在冬春季节多见；而至于非典型病原体，部分研究认为其检出率与季节关联不大，可能与地域、气候等因素相关[31]，而军团菌感染可能与污染的空调冷凝水及群体发病有关。
总之，建立多中心的 CAP 病原学数据库，明确 CAP 病原学在不同地区、不同年龄段、不同基础疾病人群中的差异，及时掌握 CAP 病原学的变迁特点，并建立本地区的耐药监测网，探索 CAP 病原学的季节性变化规律以及区域流行病学特征，可为 CAP 患者提供合理及时、相对精准的经验治疗提供科学依据。
社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后潜伏期内发病的肺炎[1]。CAP 的发病率高，在欧洲及北美国家成人 CAP 发病率为 5～11/（1 000 人·年）[2]，并且 CAP 发病率随着年龄的增加而增加，在美国年龄≥80 岁的人群中 CAP 发病率可高达 16.4/（1 000 人·年）[3]。CAP 的病死率随着患者年龄的增加而增加，并且与肺炎严重程度密切相关，入住重症监护病房的重症 CAP 患者的 30 d 病死率可达 23%～47%[1]。2012 年我国肺炎的平均死亡率为 17.46/10 万，而在 85 岁以上的人群中死亡率可高达 864.17/10 万[4]。病原学诊断对于 CAP 治疗具有重要的临床意义，有助于选择敏感的抗菌药物，开展精准的抗感染治疗，提高治愈率，降低死亡风险。然而 CAP 的病原谱及敏感性在不同国家、不同地区之间存在显著的差异，并且随着时间的推移而不断变迁，尤其是随着经济的发展，人口流动频繁，全球老龄化进程加速，基础疾病及恶性肿瘤发病率升高，免疫抑制剂使用增多等，CAP 患者的病原学谱也发生了较大的变化[5]。现就 CAP 病原学变迁作一综述。
1 肺炎链球菌仍然是 CAP 主要的病原菌
大量的国内外研究表明，肺炎链球菌是 CAP 最重要的病原菌之一，目前包括美国胸科协会、英国胸科协会、南非胸科学会联合南非传染病联合会、日本呼吸学会、中华医学会呼吸病学分会所颁布的 CAP 诊治指南均指出肺炎链球菌仍然是 CAP 最重要的致病原[1-2, 6-8]。一项基于 77 篇文献合计 24 410 例患者的系统评价总结了 1990 年—2011 年欧洲地区 CAP 患者中肺炎链球菌的感染情况，各个区域之间差异较大，部分地区肺炎链球菌感染率在 30% 以上[9]。在欧美之外，来自阿根廷的一项 CAP 流行病学研究显示肺炎链球菌的感染率仍然最高，为 24%[10]。在我国已经完成的 2 项全国多中心成人 CAP 调查中，肺炎链球菌感染率分别为 10.3% 和 14.8%[11-12]，也是成人 CAP 最常见的致病原之一。四川省的多中心 CAP 致病原流行病学调查发现，肺炎链球菌感染比例为 7.67%[13]。就目前发表的文献总结来看，国内的 CAP 患者中肺炎链球菌感染比例较国外低，可能与取样前已使用抗菌药物、标本单一（多为痰标本）且送检不及时、检测方法及检出率低可能有关。综合而言，来自国内外跨越数十年的研究均表明肺炎链球菌目前依然是 CAP 最重要的致病菌，是临床上经验性使用抗菌药物的重要参考。
2 非典型病原体在 CAP 病原学中的比例日益增加
研究发现非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等）在 CAP 致病原中的比例逐渐增加，在 CAP 的致病原中非典型病原体所占比例为 3%～40%[14]。基于 50 项临床研究的 Meta 分析的研究证据显示在 CAP 患者中，非典型病原菌肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌的整体感染率分别为 10.1%、3.5% 和 2.7%[15]。而我国已经完成的 2 项全国多中心成人 CAP 调查中，肺炎支原体感染的比例却分别达到了 20.7% 和 38.9%，超过了肺炎链球菌，成为成人 CAP 最常见的检出致病原[11-12]。但是，因各个研究中检测方法可能存在差异，这一现象尚待进一步深入探讨。
在青壮年、无基础疾病的 CAP 患者中，肺炎支原体感染的比例更高，50 岁以下患者中肺炎支原体感染比例达到了 30%[16]，而上海中山医院牵头完成的调查中，65 岁以下患者肺炎支原体感染的比例更是高达 45.7%[12]。国内的非典型病原体感染在 CAP 病原学中所占比例较高，因此在 CAP 患者的诊治中，尤其是青壮年 CAP 患者应重视非典型病原体感染或重叠感染的问题。需要注意的是，目前非典型病原体直接培养较为困难，比如肺炎支原体、肺炎衣原体的诊断多依据血清抗体检测[11-12, 16-17]，关于其诊断方法目前还存在争议，临床应用需要注意检验结果的解读。
3 重视病毒在 CAP 病原学中的地位
随着近年来严重急性呼吸综合征冠状病毒、高致病性禽流感病毒 H5N1、甲型 H1N1 流感病毒暴发流行以及检测技术的进步，越来越多的研究表明病毒在 CAP 致病原中的重要地位，病毒性肺炎有季节性逐渐上升的趋势[18]。
CAP 的主要致病病毒包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、腺病毒、人鼻病毒、冠状病毒等。Jennings 等[19]报道 304 例 CAP 患者中 29% 为病毒感染，而 Charles 等[20]报道 885 例 CAP 病原体分布病毒占 15%，高于肺炎链球菌（14%）与肺炎支原体（9%）。基于 28 项临床研究的循证医学研究显示，在欧洲地区，病毒感染占 CAP 致病原的 22% 左右，其中流感病毒是最为常见的病毒（9%）[21]。来自北京地区的 510 例成人 CAP 患者调查显示病毒为排名第一的致病原（32.2%），其次为肺炎支原体、细菌等[22]。新近发表的一篇循证医学研究统计了 2000 年—2015 年 15 项成人 CAP 病原学研究，全球范围内累计监测 10 691 人，结果发现排在首位的 CAP 致病原为病毒（23.3%），为临床医务人员重视病毒感染提供了证据[23]。
需要注意的是受病原体检测技术方法、病毒高变异率、被检测人群、病毒流行季节等多种因素影响，病毒的检出率以及每种病毒所占的比例都在变化之中。如果不能及时诊断和识别病毒性 CAP，就会导致抗菌药物的滥用、最佳抗病毒时机的丧失与病毒流行的失控，因此在临床工作中应充分重视病毒在 CAP 病原学中的重要性，尤其是在流感流行季节。
4 注意不同区域、不同年龄段的 CAP 患者的病原学存在差异性
在临床工作中建立 CAP 诊断同时，即应推测患者感染的可能病原体，尽快开展及时有效的经验性抗感染治疗。这就要求临床医生必须结合患者的病情、所在的省市地区、年龄段、合并的基础疾病等综合判断。例如，肺炎支原体和肺炎链球菌在我国 CAP 患者中占重要地位，并且其耐药性与欧美国家存在着显著差异[11-12, 24]。就欧洲而言，不同地区的肺炎链球菌感染率亦不相同，需要根据各地区的实际情况作出判断[9]。基于全国细菌耐药监测网的数据，不同医疗机构（如三级甲等医院、二级甲等医院）的病原谱亦存在显著差异。目前国内较大规模的 CAP 病原学研究均集中在三级甲等医院、大型教学医院，耐药率及耐药谱可能均远不同于基层医院。应注意不同级别的医疗机构、不同年龄段的 CAP 患者其病原谱、耐药性、基础疾病及 3 个月内抗感染药物使用史均可能存在差异，非典型病原菌主要以青壮年为主，而对于老年患者其病原谱则逐渐向革兰阴性杆菌变迁，肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等感染更为常见[25]，其耐药性也随基础疾病或不同地区等因素而不尽相同。同时，对于合并慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等结构性肺部病变基础疾病的患者，应注意铜绿假单胞菌感染的高风险等。
5 混合感染问题日益突出
随着检测方法学的进步，同一个患者合并的多种致病原可被同时检测出来，越来越多的混合感染被识别、发现，并且合并细菌与病毒感染的 CAP 患者病死率较单病原体感染者显著增加[26-27]。来自欧洲挪威的一项持续 3 年的多中心研究发现高达 26% 的患者存在混合感染，以肺炎链球菌合并感染流感病毒为主[28]。Cillóniz 等[29]追踪了 1996 年—2008 年西班牙门诊与住院的 3 523 例 CAP 患者的病原学谱，其混合感染率为 14%，其中肺炎链球菌的混合感染占 65% 以上。国内的 2 项多中心调查中 CAP 混合感染的比例分别为 11.5% 与 26.8%[11-12]。与国外以肺炎链球菌为主的混合感染不同，国内的研究提示多为非典型病原体的混合感染[16]。因此对于 CAP 患者，尤其是重症及初始治疗疗效欠佳的患者，应注意考虑混合感染的可能。
6 展望
肺炎链球菌和肺炎支原体是 CAP 的重要病原菌，同时病毒感染等其他致病原也应得到关注，混合感染的比例在不断上升。一方面病原体在面临各种治疗时自身在进化变异，抗性选择性压力下耐药不断增加；另一方面，随着老龄化进程加速、激素等免疫抑制药物使用的增多、恶性肿瘤等疾病发病率逐年升高，既往的抗菌药物使用史、患者的构成、基础疾病和病原谱也随之不同，非典型病原菌与病毒感染的机会增加，耐药风险亦增加。在临床工作中医务人员应根据患者的具体情况，采集合格的标本并选择恰当的病原学检查方法进行综合评估与正确解读。
合格的样本可提高病原检测率，提倡同时送检多种样本（痰、血液、肺泡灌洗液、小便、胸腔积液等）与多种方法（培养、抗原抗体、DNA 检测等分子生物学与免疫学检测）等手段协助提高病原学检出率，尤其是下呼吸道病灶部位的样本，比如肺泡灌洗液的培养阳性率较支气管镜毛刷采样、痰培养高，应根据患者的临床实际，选择合适的采样技术[30]。对于检测结果也应注意合理的解读，避免将污染或定植菌误判为致病菌。需要注意的是，由于 CAP 病原谱具有季节性差异，呼吸道病毒、多病原混合感染在冬春季节多见；而至于非典型病原体，部分研究认为其检出率与季节关联不大，可能与地域、气候等因素相关[31]，而军团菌感染可能与污染的空调冷凝水及群体发病有关。
总之，建立多中心的 CAP 病原学数据库，明确 CAP 病原学在不同地区、不同年龄段、不同基础疾病人群中的差异，及时掌握 CAP 病原学的变迁特点，并建立本地区的耐药监测网，探索 CAP 病原学的季节性变化规律以及区域流行病学特征，可为 CAP 患者提供合理及时、相对精准的经验治疗提供科学依据。