该文将探讨呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的诊断和抗菌治疗方面的热点问题，包括 VAP 的临床诊断标准、生物标志物的价值评价、呼吸机相关事件、临床肺部感染评分、呼吸机相关性气管支气管炎、微生物诊断、抗菌治疗疗程等，并评述美国、欧洲、日本指南在上述问题上的观点。
引用本文： 张静, 瞿介明. 呼吸机相关性肺炎的诊断和抗菌治疗应用时机. 华西医学, 2018, 33(1): 19-22. doi: 10.7507/1002-0179.201710185 复制
近年来，随着成人医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）及呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的诊断、治疗和预防方面临床研究证据的积累以及观念的转变，对相关指南进行修订的呼声日益高涨。在这样的背景下，2016 年 8 月美国感染病学会和美国胸科学会发布了临床实践指南的更新[1]，而欧洲、日本也在 2017 年先后推出了新指南[2-3]。本文将结合这几大指南的更新内容，讨论 VAP 的诊断、抗菌治疗启动时机和疗程。
1 VAP 的临床诊断标准
临床诊断标准，即“新发肺浸润且临床证据提示是感染引起的，这些临床证据包括新出现的发热、脓痰、白细胞增多以及氧合下降”。尽管相比金标准肺组织活检培养，临床诊断标准特异度和灵敏度均不高，但是，从“启动抗菌药物治疗、避免延误导致的不良后果”这个角度出发，临床诊断标准仍是目前最好的方法[4]。
2 生物标志物
在国内，C 反应蛋白、降钙素原（procalcitonin，PCT）等生物标志物已被广泛应用，其中 PCT 由于其对细菌性感染的特异性较 C 反应蛋白更高，因此常被用于协助判断是否启动抗菌治疗。目前有观点认为：对于下呼吸道感染，若 PCT 达到 0.25 μg/L，则建议启动抗菌治疗，高于 0.5 μg/L 时强烈建议使用抗菌药物，并应每 2～3 天进行随访；如果是脓毒症患者，折点分别抬高到 0.5 μg/L 和 1.0 μg/L，并主张每 1～2 天随访[5]。
但是美国指南并不建议使用 PCT 协助诊断 HAP/VAP。美国指南不建议的基础是文献综述和证据评价。专家组以“PCT 提示 HAP/VAP 立即启动抗菌药物治疗，是否可以改善临床预后”为问题，检索到 6 项符合要求的研究，均为阴性结果，且研究质量不高。进一步行 Meta 分析显示，血清 PCT 联合临床标准诊断 HAP/VAP 的灵敏度为 67%，特异度为 83%，假阴性率和假阳性率分别为 33% 和 17%，受试者工作特征曲线下面积为 0.76，提示总体检测准确性为中等水平。专家组认为只有误判率不超过 5%，那么这项诊断试验才是能够被推荐的，从 PCT 的现有证据看，显然还不能达标。如果假设 HAP/VAP 的患病率为 50%，那么每 1 000 例疑似 HAP/VAP 的患者用血清 PCT 联合临床标准评估，有 165 例（16.5%）被误诊为非 HAP/VAP；错误地排除 HAP/VAP 将延误启动抗菌药物治疗，进而导致临床预后较差。相对应地，有 85 例（8.5%）被误诊为 HAP/VAP；这些被误诊为肺炎的患者可能接受抗菌药物治疗，并因之产生额外副作用、不必要的费用，同时医生也可能不再尽力寻找正确的诊断，从而导致延误作出正确诊断和治疗[1]。
日本指南中同样不推荐使用 PCT 诊断 HAP/VAP，原因在于日本的医院尚未普及 PCT 的检测，实践价值有限[3]。欧洲指南中对于 PCT 的推荐限于联合临床指标评估抗菌治疗效果和缩短疗程[2]。
3 呼吸机相关事件（ventilator-associated events，VAE）
由于 VAP 的临床标准特异度较低，对呼吸功能的评估缺乏客观指标，医生之间、机构之间判断的一致性较差，因此不太适合监测目的。为此，美国疾病控制中心于 2013 年 1 月推出新的监测系统，即 VAE 系统[6]。
VAE 系统的优点在于采用了客观指标对机械通气过程中发生的不良事件加以监测，其原因不仅包括肺炎，也包括肺水肿、肺损伤等，但是该系统可能弱化 VAP 概念，进而不利于 VAP 的及时诊断和治疗[7]。因此，美国指南不主张采纳 VAE 体系以诊断 VAP。VAP 的临床诊断标准和 VAE 系统的比较见表 1。由于灵敏度和特异度尚未得到验证，VAE 系统在欧洲尚未得到广泛应用。
表1
VAP 的临床诊断标准和 VAE 系统的比较
4 临床肺部感染评分
临床肺部感染评分（Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）包括体温、外周血白细胞计数、气管分泌物情况、氧合指数、胸部 X 线示肺部浸润进展和气管吸出物微生物培养 6 项指标，各项指标予以打分[8]。如果评分≤6 分，则提示肺炎可能性较低。CPIS 简单易行，可用于评估感染的严重程度，指导抗菌药物的调整时机。在诊断肺炎方面其灵敏度为 65%［95% 置信区间（confidence interval，CI）（61%，69%）］，特异度为 64%［（95%CI（60%，67%）］，诊断比值比的值为 4.85［（95%CI（2.42，9.71）］，曲线下面积为 0.748［95%CI（0.65，0.85）］，CPIS 在 VAP 的诊断强度属于中等[9]。出于类似于 PCT 等生物标志物的原因，美国指南并不推荐采用 CPIS 联合临床标准诊断 VAP 并启动抗菌药物治疗[1]。相比之下，欧洲指南认为 CPIS 仍有价值，如果 CPIS 判断为肺炎可能性低，并且患者在 72 h 内无临床症状进展，则不应使用抗菌治疗[2]。
5 呼吸机相关性气管支气管炎（ventilator-associated tracheobronchitis，VAT）是否应进行抗菌治疗
VAT 的定义是：排除其他可识别原因导致的发热、新发咳痰或咳痰量增加、气管内吸引物中一种新细菌培养阳性（>106 CFU/mL），且无肺炎的影像学证据[10]。VAT 和 VAP 的主要差别在于有无肺炎的影像学依据。
美国指南对于 VAT 患者，建议不给予抗菌药物治疗[1]。根据现有研究证据，VAT 患者抗菌药物治疗可能的有利结果是缩短机械通气的持续时间；但是，潜在的不利后果包括皮疹、艰难梭状芽孢杆菌性结肠炎、抗菌药物耐药等副作用和费用增加，因此专家组认为 VAT 患者使用抗菌药物治疗弊大于利[1]。
但是，不少文献提示恰当的全身抗菌药物治疗可以显著降低 VAT 进展为 VAP 的比例，而 VAT 如果不加干预会有进展到 VAP 的风险[11-12]，这就需要探求一个启动抗菌药物治疗的合理时机[13-14]。由于床旁胸部 X 线片的敏感性和特异性较低，所以如果出现“新的呼吸道感染症状（如脓痰量增加和高质量标本革兰染色阳性）伴随新的提示感染的全身体征和氧合恶化和/或呼吸机设置增加”即便床旁胸部 X 线片未检出肺炎，考虑到 VAP 的可能性非常大，也可开始抗菌药物治疗。
6 微生物学诊断
美国和欧洲均充分强调了病原微生物检测对于抗菌治疗指征和实施降阶梯治疗的重要性，美国指南特别指出：微生物学结果的参考价值高于经验性治疗药物选择的判断，即根据病原学结果而不是经验性治疗[1]。如，对于有创定量培养结果低于 VAP 诊断阈值的疑似 VAP 患者，建议停用抗菌药物，而不是继续使用。这条推荐意见的执行意味着经验性治疗只需、甚至仅可延续 48～72 h[1]。
此外，两者对标本来源和培养方法的推荐有所不同。美国指南主张：无证据显示支气管镜等有创标本更有利于改善临床转归，因此标本来源推荐为咳痰、诱导痰、鼻气管导管吸引、气管置管吸痰标本等无创标本，这意味着获取标本的难度大大降低[1]。半定量培养结果可以用于指导临床用药，这意味着检测技术门槛大大降低[1]。相比之下，欧洲指南更推崇远端标本、定量培养[2]。
7 抗菌治疗的疗程
鉴于证据显示短程抗菌药物治疗减少抗菌药物暴露和耐药，但是停药复发罕见，短程抗菌药物治疗方案利大于弊[15-16]，因此美国指南推荐 HAP/VAP 患者短疗程（7 d）治疗而不是 8～15 d。葡萄糖非发酵革兰阴性杆菌感染同样适合短程治疗[1]。
欧洲指南在疗程的确定中加入了宿主因素，建议对于没有免疫缺陷、囊性纤维化、脓胸、肺脓肿、空洞或坏死性肺炎，以及治疗反应良好的 VAP 患者，使用短疗程（7～8 d）；短程治疗同样适用于非发酵革兰阴性菌、不动杆菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌治疗反应好的患者[2]。同时，欧洲指南以备注的形式指出，对以下情况无法缩短疗程和需要个体化治疗疗程：初始经验性抗菌治疗不恰当的，严重免疫功能低下的患者（如粒细胞缺乏或干细胞移植），高耐药率病原体感染（如铜绿假单胞菌、碳青酶烯耐药不动杆菌和肠杆菌科细菌）使用二线抗菌药物治疗（如黏菌素、替加环素），以及生物标志物动态变化表明需要延长疗程的患者[2]。
日本指南总体上支持短程治疗，但指出这对于非发酵革兰阴性球杆菌感染患者则有复发风险[3]。
8 结语
总之，在决定抗菌药物的启动时机时临床医生需要平衡“及时的抗菌治疗/不必要的抗菌药物暴露”的矛盾，在决定抗菌治疗的疗程时需要权衡“避免复发、保障疗效/延长抗菌药物暴露”利弊。正如美国指南中所指出的：指南并不能对所有的患者个体差异作出解释，指南不是为了取代医生对特定患者或特殊临床情况的判断，最终应由医生根据个体情况决定是否应用指南[1]。同时，美国、欧洲、日本指南的推荐意见是根据相应国家/地区临床情况（包括患者人群、病原流行病学、药物可及性、临床微生物实践、价值观、医疗费用支付体系等因素）制定的，仅作参考。对于 HAP/VAP 这样异质性非常大的疾病必须强调个体化临床决策，我们应汲取指南在对特定问题作出推荐的过程中的潜在逻辑（如证据及其评价视角、临床决策概率的依据、利弊平衡中更重视哪点等），再将这些方法和原则应用到临床实践中去。
近年来，随着成人医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）及呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的诊断、治疗和预防方面临床研究证据的积累以及观念的转变，对相关指南进行修订的呼声日益高涨。在这样的背景下，2016 年 8 月美国感染病学会和美国胸科学会发布了临床实践指南的更新[1]，而欧洲、日本也在 2017 年先后推出了新指南[2-3]。本文将结合这几大指南的更新内容，讨论 VAP 的诊断、抗菌治疗启动时机和疗程。
1 VAP 的临床诊断标准
临床诊断标准，即“新发肺浸润且临床证据提示是感染引起的，这些临床证据包括新出现的发热、脓痰、白细胞增多以及氧合下降”。尽管相比金标准肺组织活检培养，临床诊断标准特异度和灵敏度均不高，但是，从“启动抗菌药物治疗、避免延误导致的不良后果”这个角度出发，临床诊断标准仍是目前最好的方法[4]。
2 生物标志物
在国内，C 反应蛋白、降钙素原（procalcitonin，PCT）等生物标志物已被广泛应用，其中 PCT 由于其对细菌性感染的特异性较 C 反应蛋白更高，因此常被用于协助判断是否启动抗菌治疗。目前有观点认为：对于下呼吸道感染，若 PCT 达到 0.25 μg/L，则建议启动抗菌治疗，高于 0.5 μg/L 时强烈建议使用抗菌药物，并应每 2～3 天进行随访；如果是脓毒症患者，折点分别抬高到 0.5 μg/L 和 1.0 μg/L，并主张每 1～2 天随访[5]。
但是美国指南并不建议使用 PCT 协助诊断 HAP/VAP。美国指南不建议的基础是文献综述和证据评价。专家组以“PCT 提示 HAP/VAP 立即启动抗菌药物治疗，是否可以改善临床预后”为问题，检索到 6 项符合要求的研究，均为阴性结果，且研究质量不高。进一步行 Meta 分析显示，血清 PCT 联合临床标准诊断 HAP/VAP 的灵敏度为 67%，特异度为 83%，假阴性率和假阳性率分别为 33% 和 17%，受试者工作特征曲线下面积为 0.76，提示总体检测准确性为中等水平。专家组认为只有误判率不超过 5%，那么这项诊断试验才是能够被推荐的，从 PCT 的现有证据看，显然还不能达标。如果假设 HAP/VAP 的患病率为 50%，那么每 1 000 例疑似 HAP/VAP 的患者用血清 PCT 联合临床标准评估，有 165 例（16.5%）被误诊为非 HAP/VAP；错误地排除 HAP/VAP 将延误启动抗菌药物治疗，进而导致临床预后较差。相对应地，有 85 例（8.5%）被误诊为 HAP/VAP；这些被误诊为肺炎的患者可能接受抗菌药物治疗，并因之产生额外副作用、不必要的费用，同时医生也可能不再尽力寻找正确的诊断，从而导致延误作出正确诊断和治疗[1]。
日本指南中同样不推荐使用 PCT 诊断 HAP/VAP，原因在于日本的医院尚未普及 PCT 的检测，实践价值有限[3]。欧洲指南中对于 PCT 的推荐限于联合临床指标评估抗菌治疗效果和缩短疗程[2]。
3 呼吸机相关事件（ventilator-associated events，VAE）
由于 VAP 的临床标准特异度较低，对呼吸功能的评估缺乏客观指标，医生之间、机构之间判断的一致性较差，因此不太适合监测目的。为此，美国疾病控制中心于 2013 年 1 月推出新的监测系统，即 VAE 系统[6]。
VAE 系统的优点在于采用了客观指标对机械通气过程中发生的不良事件加以监测，其原因不仅包括肺炎，也包括肺水肿、肺损伤等，但是该系统可能弱化 VAP 概念，进而不利于 VAP 的及时诊断和治疗[7]。因此，美国指南不主张采纳 VAE 体系以诊断 VAP。VAP 的临床诊断标准和 VAE 系统的比较见表 1。由于灵敏度和特异度尚未得到验证，VAE 系统在欧洲尚未得到广泛应用。
表1
VAP 的临床诊断标准和 VAE 系统的比较
4 临床肺部感染评分
临床肺部感染评分（Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）包括体温、外周血白细胞计数、气管分泌物情况、氧合指数、胸部 X 线示肺部浸润进展和气管吸出物微生物培养 6 项指标，各项指标予以打分[8]。如果评分≤6 分，则提示肺炎可能性较低。CPIS 简单易行，可用于评估感染的严重程度，指导抗菌药物的调整时机。在诊断肺炎方面其灵敏度为 65%［95% 置信区间（confidence interval，CI）（61%，69%）］，特异度为 64%［（95%CI（60%，67%）］，诊断比值比的值为 4.85［（95%CI（2.42，9.71）］，曲线下面积为 0.748［95%CI（0.65，0.85）］，CPIS 在 VAP 的诊断强度属于中等[9]。出于类似于 PCT 等生物标志物的原因，美国指南并不推荐采用 CPIS 联合临床标准诊断 VAP 并启动抗菌药物治疗[1]。相比之下，欧洲指南认为 CPIS 仍有价值，如果 CPIS 判断为肺炎可能性低，并且患者在 72 h 内无临床症状进展，则不应使用抗菌治疗[2]。
5 呼吸机相关性气管支气管炎（ventilator-associated tracheobronchitis，VAT）是否应进行抗菌治疗
VAT 的定义是：排除其他可识别原因导致的发热、新发咳痰或咳痰量增加、气管内吸引物中一种新细菌培养阳性（>106 CFU/mL），且无肺炎的影像学证据[10]。VAT 和 VAP 的主要差别在于有无肺炎的影像学依据。
美国指南对于 VAT 患者，建议不给予抗菌药物治疗[1]。根据现有研究证据，VAT 患者抗菌药物治疗可能的有利结果是缩短机械通气的持续时间；但是，潜在的不利后果包括皮疹、艰难梭状芽孢杆菌性结肠炎、抗菌药物耐药等副作用和费用增加，因此专家组认为 VAT 患者使用抗菌药物治疗弊大于利[1]。
但是，不少文献提示恰当的全身抗菌药物治疗可以显著降低 VAT 进展为 VAP 的比例，而 VAT 如果不加干预会有进展到 VAP 的风险[11-12]，这就需要探求一个启动抗菌药物治疗的合理时机[13-14]。由于床旁胸部 X 线片的敏感性和特异性较低，所以如果出现“新的呼吸道感染症状（如脓痰量增加和高质量标本革兰染色阳性）伴随新的提示感染的全身体征和氧合恶化和/或呼吸机设置增加”即便床旁胸部 X 线片未检出肺炎，考虑到 VAP 的可能性非常大，也可开始抗菌药物治疗。
6 微生物学诊断
美国和欧洲均充分强调了病原微生物检测对于抗菌治疗指征和实施降阶梯治疗的重要性，美国指南特别指出：微生物学结果的参考价值高于经验性治疗药物选择的判断，即根据病原学结果而不是经验性治疗[1]。如，对于有创定量培养结果低于 VAP 诊断阈值的疑似 VAP 患者，建议停用抗菌药物，而不是继续使用。这条推荐意见的执行意味着经验性治疗只需、甚至仅可延续 48～72 h[1]。
此外，两者对标本来源和培养方法的推荐有所不同。美国指南主张：无证据显示支气管镜等有创标本更有利于改善临床转归，因此标本来源推荐为咳痰、诱导痰、鼻气管导管吸引、气管置管吸痰标本等无创标本，这意味着获取标本的难度大大降低[1]。半定量培养结果可以用于指导临床用药，这意味着检测技术门槛大大降低[1]。相比之下，欧洲指南更推崇远端标本、定量培养[2]。
7 抗菌治疗的疗程
鉴于证据显示短程抗菌药物治疗减少抗菌药物暴露和耐药，但是停药复发罕见，短程抗菌药物治疗方案利大于弊[15-16]，因此美国指南推荐 HAP/VAP 患者短疗程（7 d）治疗而不是 8～15 d。葡萄糖非发酵革兰阴性杆菌感染同样适合短程治疗[1]。
欧洲指南在疗程的确定中加入了宿主因素，建议对于没有免疫缺陷、囊性纤维化、脓胸、肺脓肿、空洞或坏死性肺炎，以及治疗反应良好的 VAP 患者，使用短疗程（7～8 d）；短程治疗同样适用于非发酵革兰阴性菌、不动杆菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌治疗反应好的患者[2]。同时，欧洲指南以备注的形式指出，对以下情况无法缩短疗程和需要个体化治疗疗程：初始经验性抗菌治疗不恰当的，严重免疫功能低下的患者（如粒细胞缺乏或干细胞移植），高耐药率病原体感染（如铜绿假单胞菌、碳青酶烯耐药不动杆菌和肠杆菌科细菌）使用二线抗菌药物治疗（如黏菌素、替加环素），以及生物标志物动态变化表明需要延长疗程的患者[2]。
日本指南总体上支持短程治疗，但指出这对于非发酵革兰阴性球杆菌感染患者则有复发风险[3]。
8 结语
总之，在决定抗菌药物的启动时机时临床医生需要平衡“及时的抗菌治疗/不必要的抗菌药物暴露”的矛盾，在决定抗菌治疗的疗程时需要权衡“避免复发、保障疗效/延长抗菌药物暴露”利弊。正如美国指南中所指出的：指南并不能对所有的患者个体差异作出解释，指南不是为了取代医生对特定患者或特殊临床情况的判断，最终应由医生根据个体情况决定是否应用指南[1]。同时，美国、欧洲、日本指南的推荐意见是根据相应国家/地区临床情况（包括患者人群、病原流行病学、药物可及性、临床微生物实践、价值观、医疗费用支付体系等因素）制定的，仅作参考。对于 HAP/VAP 这样异质性非常大的疾病必须强调个体化临床决策，我们应汲取指南在对特定问题作出推荐的过程中的潜在逻辑（如证据及其评价视角、临床决策概率的依据、利弊平衡中更重视哪点等），再将这些方法和原则应用到临床实践中去。
