特发性肺纤维化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）是指特发性肺纤维化患者出现新的弥漫性肺泡异常改变导致急性、显著的呼吸道症状。过去通常认为 AE-IPF 是特发的，无有效方法预防急性加重事件发生及显著改善预后；而最新研究表明 AE-IPF 可以继发于已知原因（包括肺部感染、误吸等）。该文根据 AE-IPF 的最新研究就 AE-IPF 的病因或危险因素、治疗及预防措施进行了综述。
引用本文： 朱莉莉, 代华平, 王辰. 特发性肺纤维化急性加重研究进展. 华西医学, 2018, 33(1): 93-98. doi: 10.7507/1002-0179.201712028 复制
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的特征。IPF 是特发性间质性肺炎中最常见的类型，表现为慢性进展性，诊断后的中位生存时间约为 3 年，目前无有效的治疗方法。在自然病程中，部分患者会突然出现呼吸困难加重，既可能继发于急性左心衰竭、肺栓塞、肺部感染等病因，也可能无明确病因[1]。特发性肺纤维化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）最早在 1989 年由 Kondo 等[2]提出，基于 Kondo 等[2]、Kondoh 等[3]和后续其他学者的研究，2007 年国际上提出 AE-IPF 专家共识[4]，共识提出 AE-IPF 的诊断标准是 IPF 患者无明显原因突然出现呼吸困难加重。如果患者因资料缺失而无法满足所有诊断标准，则被定义为可疑 AE-IPF。据文献报道，AE-IPF 的年发病率为 1%～20%，且短期病死率为 50% 左右[5-6]。
AE-IPF 专家共识的提出在提高对疾病本身认识的同时，也促进学者们对 AE-IPF 的发病机制、病因和预后进行研究。进一步研究表明符合共识诊断标准的 AE-IPF 患者与一些已知原因引起 IPF 患者病情突然加重和可疑 AE-IPF 患者在治疗和预后方面无明显差异[7-8]，甚至在 AE-IPF 患者中也发现细菌、隐性病毒感染等证据[9]。Collard 等[9]基于现有医学证据，于 2016 年提出了新的 AE-IPF 定义和诊断标准，摒弃了以往除外肺部感染、误吸等标准而强调除外心力衰竭或液体过载。根据 AE-IPF 的最新研究，本文对 AE-IPF 的病因或危险因素、治疗及预防措施进行了总结。
1 定义
AE-IPF 最早在 1989 年由 Kondo 等[2]提出，被定义为 IPF 患者出现急性的、显著的、不明原因的呼吸道症状恶化。随后 Kondoh 等[3]通过总结 3 例临床病例进一步完善 AE-IPF 的定义。直至 2007 年国际上首次提出 AE-IPF 专家共识[4]，AE-IPF 被定义为 IPF 患者无明显原因突然出现呼吸困难加重，诊断需满足 2007 年诊断标准（表 1）。如果患者因为资料不全而无法满足以上 5 条诊断标准，则被定义为可疑 AE-IPF。
AE-IPF 患者病情通常较重，可能无法获得合格的气道内分泌物标本或耐受支气管镜检查；有部分患者因无法获得所有诊断所需的临床资料而被诊断为可疑 AE-IPF，而可疑 AE-IPF 患者的数量为确诊 AE-IPF 的数倍，因此上述诊断标准在临床应用有其局限性[9]。不同研究报道的 AE-IPF 发病率不同，波动在 1%～20%[5]。超过 90% 的 AE-IPF 患者需进入重症监护病房进行治疗，且短期病死率为 50% 左右，预后极差[6]。而且越来越多的研究表明无明确病因的 AE-IPF 患者与因感染或误吸等已知原因导致呼吸困难加重的 AE-IPF 患者和可疑 AE-IPF 患者相比，他们的临床特点和预后无明显差异。也有研究表明以降钙素原为指导抗菌药物的指标可以缩短抗菌药物应用时间且不增加病死率[10]。Collard 等[9]学者组成的国际工作组于 2016 年基于现有医学证据提出新的 AE-IPF 的定义和诊断标准，定义 IPF 患者出现新的弥漫性肺泡异常改变导致急性、显著的呼吸道症状恶化即为 AE-IPF；诊断标准为表 1 所列的 2016 年最新提出的诊断标准。新诊断标准是基于最新的医学证据提出的，和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的柏林标准[11]有相似之处；较 2007 年的专家共识更进一步揭示了疾病本质，且诊断标准更简化而便于临床应用。
表1
AE-IPF 诊断标准
2 病因或危险因素
2.1 隐性病毒感染
根据 AE-IPF 专家共识，AE-IPF 是特发的，即无已知病因。但 IPF 患者急性加重的发生有季节性，其好发于秋冬季，且更易发生在服用免疫抑制药物的人群[9]；Wootton 等[12]在 AE-IPF 患者支气管肺泡灌洗液中，通过聚合酶链反应、微阵列和深度测序检测方法找到了隐性病毒感染的证据，其在 AE-IPF 患者支气管肺泡灌洗液检测到输血传播病毒（transfusion-transmitted virus，TTV）、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒等，且 TTV 的检出率最高。另一项研究也表明 IPF 患者中有 36.4% 的患者血清 TTV DNA 检测阳性，且 TTV DNA 阳性的 IPF 患者 4 年内死亡比例更高[13]。因此，病毒感染可能是 AE-IPF 的病因，但也可能是因为炎症反应或肺损伤后肺循环通透性增加引起血液循环中的病毒进入肺泡。
2.2 细菌感染
Molyneaux 等[14]的研究表明，AE-IPF 患者较稳定期 IPF 患者的支气管肺泡灌洗液中细菌负荷高，且空肠弯曲菌、嗜麦芽窄食单胞菌两种机会致病菌负荷明显升高。空肠弯曲菌是消化道的病原体，间接说明胃内容物的误吸可能是导致细菌移位的原因[15]。嗜麦芽窄食单胞菌常定植于合并慢性肺部疾病的患者的呼吸道，在气管插管和机械通气的患者中常致病[16]。临床医师对 AE-IPF 患者的治疗也常包括广谱抗菌药物，但无文献报道抗菌药物使用种类的选择对 AE-IPF 预后的影响。
2.3 胃内容物误吸
IPF 合并胃食管反流在临床中不少见[17]，且 IPF 患者合并胃食管反流时反酸、烧心症状不明显；而胃食管反流明显增加误吸风险[18]。胃内容物的误吸可以引起急性肺损伤，在病理上表现为弥漫性肺损伤。Lee 等[15]的研究表明 AE-IPF 患者肺泡灌洗液中胃酸水平较稳定期 IPF 明显升高。Raghu 等[19]的研究表明单独使用抗酸治疗（包括质子泵抑制剂和胃底折叠术）的 4 例 IPF 患者在 4～6 年的随访过程中疾病均维持相对稳定，未出现急性加重。一项随机对照研究表明对合并胃食管反流病的患者使用质子泵抑制剂能有效减少 AE-IPF 的发生[20]。另一项研究表明终末期等待肺移植的 IPF 患者在接受胃底折叠术后较未行手术的患者病情相对稳定[21]。因此，减少胃内容物误吸是否能减少 IPF 患者急性加重事件的发生值得进一步研究。
2.4 空气污染
周围空气污染可以导致慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘急性加重[22-24]。最近一项研究表明暴露于臭氧和二氧化氮可能增加 IPF 患者出现急性加重的风险，而且臭氧和二氧化氮的最高水平及平均水平的升高均增加急性加重风险[25]。目前针对空气污染在 AE-IPF 发生机制的研究较少，还需大量研究进一步评价其影响。
2.5 机械应力
外科手术、支气管肺泡灌洗检查能增加 IPF 患者急性事件的发生。目前学者们认为外科手术增加 AE-IPF 发生风险，且猜测外科手术中延长机械通气时间、术中高潮气量通气和高流量吸氧是导致损伤的原因[26-27]。支气管肺泡灌洗检查增加 AE-IPF 发生可能与检查有利于下呼吸道病原菌传播及反复盐水灌洗致肺损伤有关[28]。
3 治疗
3.1 药物治疗
3.1.1 糖皮质激素单用和联合用药
AE-IPF 和 ARDS 病理表现均为弥漫性肺泡损伤，ARDS 患者使用糖皮质激素治疗有一定疗效[29-31]，因此临床工作中 AE-IPF 患者也常使用糖皮质激素进行治疗。2011 年 IPF 指南提出 AE-IPF 患者以支持治疗为主，可以使用大剂量激素治疗；但指南推荐激素治疗级别为弱推荐，且未细述其用量及疗程[1]。目前未见随机对照研究评价糖皮质激素对疾病的治疗效果。Kondoh 等[3]的研究表明使用冲击量糖皮质激素（甲泼尼龙 1 000 mg/d，连用 3 d）治疗的 AE-IPF 患者，其胸部 X 线片表现、肺功能及动脉血气均得到不同程度的改善。但也有研究对 65 例 AE-IPF 患者单用糖皮质激素治疗，患者住院期间病死率达 55%[32]。因此，目前对在 AE-IPF 患者中单独使用糖皮质激素仍存疑虑。
因为 AE-IPF 患者常表现为发热、流感样症状，化验白细胞、C 反应蛋白及红细胞沉降率均升高，且无明显感染证据，所以有学者提出糖皮质激素冲击治疗联合其他细胞毒性等药物的治疗方案，且试验表明联用可以获得更好治疗效果。Horita 等[33]的一项包括 15 例 AE-IPF 患者的研究表明，他克莫司联合糖皮质激素组患者中位生存时间较单用糖皮质激素组患者长，且发生再次急性加重事件少。Sakamoto 等[34]和 Homma 等[35]的研究表明小剂量环孢素 A 联合糖皮质激素组患者中位生存时间较单用糖皮质激素组患者长。最近一项研究表明冲击量的甲泼尼龙联合冲击量的环磷酰胺治疗 AE-IPF 患者和亚急性加重 IPF 患者，其 3 个月的生存率分别达 55%、100%[36]。西维来司钠是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，可以抵抗博莱霉素诱导的肺纤维化。西维来司钠联合糖皮质激素用于需要机械通气的 AE-IPF 患者，治疗 1 周患者的呼气末正压、氧合指数等较前明显改善[37]。此外，也有硫唑嘌呤联合糖皮质激素的病例报道，AE-IPF 患者接受上述联合治疗方案后低氧血症及胸部影像学表现有改善[38]。然而，以上研究多为回顾性研究，且样本例数少，纳入的研究对象疾病严重程度不一，因此还需大样本多中心前瞻性随机对照研究评估其有效性及安全性。
3.1.2 吡非尼酮和尼达尼布
吡非尼酮和尼达尼布用于稳定期 IPF 能延缓患者肺功能下降的速度[39-41]，INPULSIS-2 研究表明尼达尼布还可以延缓急性加重事件的发生[41]，日本的一项研究表明吡非尼酮也有延缓急性加重事件发生的作用[42]。有研究显示吡非尼酮可预防合并肺部肿瘤的 IPF 患者在肺切除术后急性加重事件的发生[43]。Tomioka 等[44]报道 单用尼达尼布（300 mg/d）能改善 AE-IPF 患者症状和影像学表现，且治疗后 KL-6、表面活性蛋白 D 水平下降。但目前无吡非尼酮和尼达尼布在 AE-IPF 患者中应用的大规模研究结果，因此吡非尼酮和尼达尼布在 AE-IPF 患者中的临床价值尚不清楚。
3.1.3 多黏菌素 B 血液灌流
借助多黏菌素 B 血液灌流吸附内毒素、氧化应激因子及选择性去除活化的中性粒细胞的作用，ARDS 患者从中获益。多项回顾性研究表明多黏菌素 B 血液灌流可以改善 AE-IPF 患者的预后[45-47]。但仍无大规模前瞻性临床研究证实其在 AE-IPF 患者治疗中的有效性。
3.1.4 血浆置换、利妥昔单抗和糖皮质激素
Donahoe 等[48]以疾病进展较快且可能在数天内死亡的 11 例 AE-IPF 患者为研究对象，对其予以血浆置换、利妥昔单抗和糖皮质激素联合治疗，与单用糖皮质激素治疗相比能提高患者气体交换能力并提高 1 年生存率，同时在治疗当中未发现显著的不良反应。因此，这项研究为今后研究自身抗体行靶向治疗提供了参考。
3.1.5 抑酸治疗
很多 IPF 患者合并胃食管反流病，且 AE-IPF 患者的肺泡灌洗液中有胃蛋白酶[17]。Lee 等[15, 20]研究表明稳定期 IPF 患者服用抑酸药（包括质子泵抑制剂或 H2 受体阻滞剂）较不服用者发生急性加重事件少。因此，抑酸治疗是否能减少 AE-IPF 事件的发生及改善 AE-IPF 患者的预后还有待进一步探究。
3.1.6 抗菌药物
AE-IPF 患者常合并发热、流感样表现，且肺泡灌洗液中性粒细胞比例升高，因此尽管无病原学证据，临床医师常对其予以经验性抗感染治疗[49]。有研究表明阿奇霉素可以提高非感染性 AE-IPF 患者预后，其作用机制可能与免疫调节相关[50]。另有一项研究表明应用降钙素原指导抗菌药物的使用或停用可以减少抗菌药物使用时间，且不影响治疗效果[10]。非感染的 AE-IPF 患者与感染致病情加重的 IPF 患者预后无明显差异[9]，因此目前很多学者认为 AE-IPF 的诊断不需要除外感染继发因素[5]。
3.1.7 N-乙酰半胱氨酸
作为一种抗氧化剂，N-乙酰半胱氨酸曾被认为对 IPF 患者治疗可能有效，但有研究表明口服 N-乙酰半胱氨酸（1 800 mg/d）不能减少急性加重事件的发生，且会增加心脏不良事件的发生[51]。因此，N-乙酰半胱氨酸在 AE-IPF 患者中的应用仍存争议。
3.1.8 重组人血栓调节蛋白
重组人血栓调节蛋白是一种表达在内皮细胞表面的跨膜蛋白，参与血管内凝血，但也有研究报道其可以改善 AE-IPF 预后，且未发现明显的药物相关不良反应[52]。但重组人血栓调节蛋白在 AE-IPF 患者中的应用较少，还需大样本研究评估其有效性。
3.2 无创通气
AE-IPF 常需大剂量或冲击量的激素和（或）免疫抑制剂治疗，对于合并急性呼吸衰竭的患者使用无创通气治疗较有创通气能降低呼吸机相关性肺炎的发生，且能改善患者的预后[53]。目前认为对于不合并无创通气禁忌证的 AE-IPF 患者，更适合将无创通气作为呼吸衰竭的起始治疗。
4 预防
IPF 患者出现急性加重的病死率高，且目前无有效治疗手段，预防急性加重事件尤为重要。根据其可能的病因及危险因素，一些学者提出可能有效降低 AE-IPF 发生的方法。首先，规律接种流感疫苗、肺炎链球菌疫苗以降低呼吸道感染事件发生。与此同时，经常洗手和采取其他可降低交叉感染等的方法也值得推荐。其次，减少微吸入以降低急性加重事件的发生。从生活方式上，临床医师通过嘱咐患者进食不宜过饱、适当延长进食和入睡的间期、睡觉时抬高床头等以降低误吸风险。对于胃食管反流病相对较重的患者，可以使用质子泵抑制剂类药物治疗或进行胃底折叠术以尽可能降低误吸风险。另外，IPF 患者如需进行手术，应尽量避免高流量或高潮气量氧气吸入，并尽量避免接触污染空气[54]。
5 结语
因不同研究纳入人群不同及使用 AE-IPF 的诊断标准不一致，故目前 AE-IPF 发病率报道不一，但各项研究均表明 AE-IPF 预后极差。以往观点认为 AE-IPF 是特发性，但最新观点认为不需除外包括感染、误吸等临床病因。慢性阻塞性肺疾病是慢性气道疾病的一种，其急性加重常与上呼吸道病毒感染及下呼吸道细菌定植相关[55]。而 IPF 是弥漫性实质性肺疾病的一种，一方面急性加重的患者常无法耐受支气管镜检查获得有效的病原学检查及灌洗液细胞分类计数协助诊断；另一方面其影像学表现为弥漫性肺泡损伤而难以据此协助除外肺部感染，且目前研究证据支持合并感染的呼吸道症状急性恶化的 IPF 患者预后与符合共识诊断标准的 AE-IPF 患者相似。因此我们认为 Collard 等[9]提出的最新 AE-IPF 诊断标准既简化了临床诊断流程，也进一步揭示了疾病的本质。同时，我们还需在 AE-IPF 的治疗及预防中采取积极行动以改善 IPF 患者的预后。
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的特征。IPF 是特发性间质性肺炎中最常见的类型，表现为慢性进展性，诊断后的中位生存时间约为 3 年，目前无有效的治疗方法。在自然病程中，部分患者会突然出现呼吸困难加重，既可能继发于急性左心衰竭、肺栓塞、肺部感染等病因，也可能无明确病因[1]。特发性肺纤维化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）最早在 1989 年由 Kondo 等[2]提出，基于 Kondo 等[2]、Kondoh 等[3]和后续其他学者的研究，2007 年国际上提出 AE-IPF 专家共识[4]，共识提出 AE-IPF 的诊断标准是 IPF 患者无明显原因突然出现呼吸困难加重。如果患者因资料缺失而无法满足所有诊断标准，则被定义为可疑 AE-IPF。据文献报道，AE-IPF 的年发病率为 1%～20%，且短期病死率为 50% 左右[5-6]。
AE-IPF 专家共识的提出在提高对疾病本身认识的同时，也促进学者们对 AE-IPF 的发病机制、病因和预后进行研究。进一步研究表明符合共识诊断标准的 AE-IPF 患者与一些已知原因引起 IPF 患者病情突然加重和可疑 AE-IPF 患者在治疗和预后方面无明显差异[7-8]，甚至在 AE-IPF 患者中也发现细菌、隐性病毒感染等证据[9]。Collard 等[9]基于现有医学证据，于 2016 年提出了新的 AE-IPF 定义和诊断标准，摒弃了以往除外肺部感染、误吸等标准而强调除外心力衰竭或液体过载。根据 AE-IPF 的最新研究，本文对 AE-IPF 的病因或危险因素、治疗及预防措施进行了总结。
1 定义
AE-IPF 最早在 1989 年由 Kondo 等[2]提出，被定义为 IPF 患者出现急性的、显著的、不明原因的呼吸道症状恶化。随后 Kondoh 等[3]通过总结 3 例临床病例进一步完善 AE-IPF 的定义。直至 2007 年国际上首次提出 AE-IPF 专家共识[4]，AE-IPF 被定义为 IPF 患者无明显原因突然出现呼吸困难加重，诊断需满足 2007 年诊断标准（表 1）。如果患者因为资料不全而无法满足以上 5 条诊断标准，则被定义为可疑 AE-IPF。
AE-IPF 患者病情通常较重，可能无法获得合格的气道内分泌物标本或耐受支气管镜检查；有部分患者因无法获得所有诊断所需的临床资料而被诊断为可疑 AE-IPF，而可疑 AE-IPF 患者的数量为确诊 AE-IPF 的数倍，因此上述诊断标准在临床应用有其局限性[9]。不同研究报道的 AE-IPF 发病率不同，波动在 1%～20%[5]。超过 90% 的 AE-IPF 患者需进入重症监护病房进行治疗，且短期病死率为 50% 左右，预后极差[6]。而且越来越多的研究表明无明确病因的 AE-IPF 患者与因感染或误吸等已知原因导致呼吸困难加重的 AE-IPF 患者和可疑 AE-IPF 患者相比，他们的临床特点和预后无明显差异。也有研究表明以降钙素原为指导抗菌药物的指标可以缩短抗菌药物应用时间且不增加病死率[10]。Collard 等[9]学者组成的国际工作组于 2016 年基于现有医学证据提出新的 AE-IPF 的定义和诊断标准，定义 IPF 患者出现新的弥漫性肺泡异常改变导致急性、显著的呼吸道症状恶化即为 AE-IPF；诊断标准为表 1 所列的 2016 年最新提出的诊断标准。新诊断标准是基于最新的医学证据提出的，和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的柏林标准[11]有相似之处；较 2007 年的专家共识更进一步揭示了疾病本质，且诊断标准更简化而便于临床应用。
表1
AE-IPF 诊断标准
2 病因或危险因素
2.1 隐性病毒感染
根据 AE-IPF 专家共识，AE-IPF 是特发的，即无已知病因。但 IPF 患者急性加重的发生有季节性，其好发于秋冬季，且更易发生在服用免疫抑制药物的人群[9]；Wootton 等[12]在 AE-IPF 患者支气管肺泡灌洗液中，通过聚合酶链反应、微阵列和深度测序检测方法找到了隐性病毒感染的证据，其在 AE-IPF 患者支气管肺泡灌洗液检测到输血传播病毒（transfusion-transmitted virus，TTV）、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒等，且 TTV 的检出率最高。另一项研究也表明 IPF 患者中有 36.4% 的患者血清 TTV DNA 检测阳性，且 TTV DNA 阳性的 IPF 患者 4 年内死亡比例更高[13]。因此，病毒感染可能是 AE-IPF 的病因，但也可能是因为炎症反应或肺损伤后肺循环通透性增加引起血液循环中的病毒进入肺泡。
2.2 细菌感染
Molyneaux 等[14]的研究表明，AE-IPF 患者较稳定期 IPF 患者的支气管肺泡灌洗液中细菌负荷高，且空肠弯曲菌、嗜麦芽窄食单胞菌两种机会致病菌负荷明显升高。空肠弯曲菌是消化道的病原体，间接说明胃内容物的误吸可能是导致细菌移位的原因[15]。嗜麦芽窄食单胞菌常定植于合并慢性肺部疾病的患者的呼吸道，在气管插管和机械通气的患者中常致病[16]。临床医师对 AE-IPF 患者的治疗也常包括广谱抗菌药物，但无文献报道抗菌药物使用种类的选择对 AE-IPF 预后的影响。
2.3 胃内容物误吸
IPF 合并胃食管反流在临床中不少见[17]，且 IPF 患者合并胃食管反流时反酸、烧心症状不明显；而胃食管反流明显增加误吸风险[18]。胃内容物的误吸可以引起急性肺损伤，在病理上表现为弥漫性肺损伤。Lee 等[15]的研究表明 AE-IPF 患者肺泡灌洗液中胃酸水平较稳定期 IPF 明显升高。Raghu 等[19]的研究表明单独使用抗酸治疗（包括质子泵抑制剂和胃底折叠术）的 4 例 IPF 患者在 4～6 年的随访过程中疾病均维持相对稳定，未出现急性加重。一项随机对照研究表明对合并胃食管反流病的患者使用质子泵抑制剂能有效减少 AE-IPF 的发生[20]。另一项研究表明终末期等待肺移植的 IPF 患者在接受胃底折叠术后较未行手术的患者病情相对稳定[21]。因此，减少胃内容物误吸是否能减少 IPF 患者急性加重事件的发生值得进一步研究。
2.4 空气污染
周围空气污染可以导致慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘急性加重[22-24]。最近一项研究表明暴露于臭氧和二氧化氮可能增加 IPF 患者出现急性加重的风险，而且臭氧和二氧化氮的最高水平及平均水平的升高均增加急性加重风险[25]。目前针对空气污染在 AE-IPF 发生机制的研究较少，还需大量研究进一步评价其影响。
2.5 机械应力
外科手术、支气管肺泡灌洗检查能增加 IPF 患者急性事件的发生。目前学者们认为外科手术增加 AE-IPF 发生风险，且猜测外科手术中延长机械通气时间、术中高潮气量通气和高流量吸氧是导致损伤的原因[26-27]。支气管肺泡灌洗检查增加 AE-IPF 发生可能与检查有利于下呼吸道病原菌传播及反复盐水灌洗致肺损伤有关[28]。
3 治疗
3.1 药物治疗
3.1.1 糖皮质激素单用和联合用药
AE-IPF 和 ARDS 病理表现均为弥漫性肺泡损伤，ARDS 患者使用糖皮质激素治疗有一定疗效[29-31]，因此临床工作中 AE-IPF 患者也常使用糖皮质激素进行治疗。2011 年 IPF 指南提出 AE-IPF 患者以支持治疗为主，可以使用大剂量激素治疗；但指南推荐激素治疗级别为弱推荐，且未细述其用量及疗程[1]。目前未见随机对照研究评价糖皮质激素对疾病的治疗效果。Kondoh 等[3]的研究表明使用冲击量糖皮质激素（甲泼尼龙 1 000 mg/d，连用 3 d）治疗的 AE-IPF 患者，其胸部 X 线片表现、肺功能及动脉血气均得到不同程度的改善。但也有研究对 65 例 AE-IPF 患者单用糖皮质激素治疗，患者住院期间病死率达 55%[32]。因此，目前对在 AE-IPF 患者中单独使用糖皮质激素仍存疑虑。
因为 AE-IPF 患者常表现为发热、流感样症状，化验白细胞、C 反应蛋白及红细胞沉降率均升高，且无明显感染证据，所以有学者提出糖皮质激素冲击治疗联合其他细胞毒性等药物的治疗方案，且试验表明联用可以获得更好治疗效果。Horita 等[33]的一项包括 15 例 AE-IPF 患者的研究表明，他克莫司联合糖皮质激素组患者中位生存时间较单用糖皮质激素组患者长，且发生再次急性加重事件少。Sakamoto 等[34]和 Homma 等[35]的研究表明小剂量环孢素 A 联合糖皮质激素组患者中位生存时间较单用糖皮质激素组患者长。最近一项研究表明冲击量的甲泼尼龙联合冲击量的环磷酰胺治疗 AE-IPF 患者和亚急性加重 IPF 患者，其 3 个月的生存率分别达 55%、100%[36]。西维来司钠是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，可以抵抗博莱霉素诱导的肺纤维化。西维来司钠联合糖皮质激素用于需要机械通气的 AE-IPF 患者，治疗 1 周患者的呼气末正压、氧合指数等较前明显改善[37]。此外，也有硫唑嘌呤联合糖皮质激素的病例报道，AE-IPF 患者接受上述联合治疗方案后低氧血症及胸部影像学表现有改善[38]。然而，以上研究多为回顾性研究，且样本例数少，纳入的研究对象疾病严重程度不一，因此还需大样本多中心前瞻性随机对照研究评估其有效性及安全性。
3.1.2 吡非尼酮和尼达尼布
吡非尼酮和尼达尼布用于稳定期 IPF 能延缓患者肺功能下降的速度[39-41]，INPULSIS-2 研究表明尼达尼布还可以延缓急性加重事件的发生[41]，日本的一项研究表明吡非尼酮也有延缓急性加重事件发生的作用[42]。有研究显示吡非尼酮可预防合并肺部肿瘤的 IPF 患者在肺切除术后急性加重事件的发生[43]。Tomioka 等[44]报道 单用尼达尼布（300 mg/d）能改善 AE-IPF 患者症状和影像学表现，且治疗后 KL-6、表面活性蛋白 D 水平下降。但目前无吡非尼酮和尼达尼布在 AE-IPF 患者中应用的大规模研究结果，因此吡非尼酮和尼达尼布在 AE-IPF 患者中的临床价值尚不清楚。
3.1.3 多黏菌素 B 血液灌流
借助多黏菌素 B 血液灌流吸附内毒素、氧化应激因子及选择性去除活化的中性粒细胞的作用，ARDS 患者从中获益。多项回顾性研究表明多黏菌素 B 血液灌流可以改善 AE-IPF 患者的预后[45-47]。但仍无大规模前瞻性临床研究证实其在 AE-IPF 患者治疗中的有效性。
3.1.4 血浆置换、利妥昔单抗和糖皮质激素
Donahoe 等[48]以疾病进展较快且可能在数天内死亡的 11 例 AE-IPF 患者为研究对象，对其予以血浆置换、利妥昔单抗和糖皮质激素联合治疗，与单用糖皮质激素治疗相比能提高患者气体交换能力并提高 1 年生存率，同时在治疗当中未发现显著的不良反应。因此，这项研究为今后研究自身抗体行靶向治疗提供了参考。
3.1.5 抑酸治疗
很多 IPF 患者合并胃食管反流病，且 AE-IPF 患者的肺泡灌洗液中有胃蛋白酶[17]。Lee 等[15, 20]研究表明稳定期 IPF 患者服用抑酸药（包括质子泵抑制剂或 H2 受体阻滞剂）较不服用者发生急性加重事件少。因此，抑酸治疗是否能减少 AE-IPF 事件的发生及改善 AE-IPF 患者的预后还有待进一步探究。
3.1.6 抗菌药物
AE-IPF 患者常合并发热、流感样表现，且肺泡灌洗液中性粒细胞比例升高，因此尽管无病原学证据，临床医师常对其予以经验性抗感染治疗[49]。有研究表明阿奇霉素可以提高非感染性 AE-IPF 患者预后，其作用机制可能与免疫调节相关[50]。另有一项研究表明应用降钙素原指导抗菌药物的使用或停用可以减少抗菌药物使用时间，且不影响治疗效果[10]。非感染的 AE-IPF 患者与感染致病情加重的 IPF 患者预后无明显差异[9]，因此目前很多学者认为 AE-IPF 的诊断不需要除外感染继发因素[5]。
3.1.7 N-乙酰半胱氨酸
作为一种抗氧化剂，N-乙酰半胱氨酸曾被认为对 IPF 患者治疗可能有效，但有研究表明口服 N-乙酰半胱氨酸（1 800 mg/d）不能减少急性加重事件的发生，且会增加心脏不良事件的发生[51]。因此，N-乙酰半胱氨酸在 AE-IPF 患者中的应用仍存争议。
3.1.8 重组人血栓调节蛋白
重组人血栓调节蛋白是一种表达在内皮细胞表面的跨膜蛋白，参与血管内凝血，但也有研究报道其可以改善 AE-IPF 预后，且未发现明显的药物相关不良反应[52]。但重组人血栓调节蛋白在 AE-IPF 患者中的应用较少，还需大样本研究评估其有效性。
3.2 无创通气
AE-IPF 常需大剂量或冲击量的激素和（或）免疫抑制剂治疗，对于合并急性呼吸衰竭的患者使用无创通气治疗较有创通气能降低呼吸机相关性肺炎的发生，且能改善患者的预后[53]。目前认为对于不合并无创通气禁忌证的 AE-IPF 患者，更适合将无创通气作为呼吸衰竭的起始治疗。
4 预防
IPF 患者出现急性加重的病死率高，且目前无有效治疗手段，预防急性加重事件尤为重要。根据其可能的病因及危险因素，一些学者提出可能有效降低 AE-IPF 发生的方法。首先，规律接种流感疫苗、肺炎链球菌疫苗以降低呼吸道感染事件发生。与此同时，经常洗手和采取其他可降低交叉感染等的方法也值得推荐。其次，减少微吸入以降低急性加重事件的发生。从生活方式上，临床医师通过嘱咐患者进食不宜过饱、适当延长进食和入睡的间期、睡觉时抬高床头等以降低误吸风险。对于胃食管反流病相对较重的患者，可以使用质子泵抑制剂类药物治疗或进行胃底折叠术以尽可能降低误吸风险。另外，IPF 患者如需进行手术，应尽量避免高流量或高潮气量氧气吸入，并尽量避免接触污染空气[54]。
5 结语
因不同研究纳入人群不同及使用 AE-IPF 的诊断标准不一致，故目前 AE-IPF 发病率报道不一，但各项研究均表明 AE-IPF 预后极差。以往观点认为 AE-IPF 是特发性，但最新观点认为不需除外包括感染、误吸等临床病因。慢性阻塞性肺疾病是慢性气道疾病的一种，其急性加重常与上呼吸道病毒感染及下呼吸道细菌定植相关[55]。而 IPF 是弥漫性实质性肺疾病的一种，一方面急性加重的患者常无法耐受支气管镜检查获得有效的病原学检查及灌洗液细胞分类计数协助诊断；另一方面其影像学表现为弥漫性肺泡损伤而难以据此协助除外肺部感染，且目前研究证据支持合并感染的呼吸道症状急性恶化的 IPF 患者预后与符合共识诊断标准的 AE-IPF 患者相似。因此我们认为 Collard 等[9]提出的最新 AE-IPF 诊断标准既简化了临床诊断流程，也进一步揭示了疾病的本质。同时，我们还需在 AE-IPF 的治疗及预防中采取积极行动以改善 IPF 患者的预后。
