慢性气道疾病在我国呼吸疾病中占绝大多数。2017 年全球慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）防治指南提出了最新的病情评估分类标准，而近年来慢阻肺主流治疗开始以长效双支气管舒张剂代替吸入皮质激素加长效支气管舒张剂。噻托溴胺对早期慢阻肺（包括无症状的）患者疗效显著，首次提出慢阻肺防治战略重心前移观点。哮喘研究则更为侧重于疾病临床表型的划分以及炎症通路分子机制，随着对哮喘发病机制认识的加深，目前已有多种针对 Th2 通路的新药已被证实实行个体化治疗的良好应用前景，针对中性粒细胞炎症通路、KIT 通路等的新药有效性临床试验也为不同表型的哮喘提供新的治疗手段。我国近年来支气管扩张研究在病因学、细菌学、临床分型等方面取得较快进展，各地研究中心的建立将为今后深入探讨支气管扩张的发病机制、寻找干预潜在靶点、探索不同药物干预对患者预后的影响提供重要的理论依据。
引用本文： 钟南山. 2017 年慢性气道疾病防治研究进展. 华西医学, 2018, 33(1): 1-7. doi: 10.7507/1002-0179.201712048 复制
在 2015 年《中国卫生统计年鉴》显示，呼吸系统疾病病死率占全人口病死率 11.8%。而在呼吸系统疾病中，慢性气道疾病［慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、支气管哮喘、支气管扩张等］占绝大多数。去年以来，在这个领域的研究有了较大进展。
1 慢阻肺
1.1 病因学
吸烟、婴幼儿呼吸道感染、童年家庭过度拥挤对肺功能下降存在协同交互作用[1]；空气环境的颗粒物（particulate matter，PM）2.5/10 水平与慢阻肺患病率相关。PM2.5 由 35 μg/m3 增加至 75 μg/m3 时，慢阻肺患病危险性为基线（PM2.5≤35 μg/m3）的 2.416 倍，PM2.5 每升高 10 mg/m3，肺功能第 1 秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）下降 26 mL[2]。一项 Meta 分析显示，短期（0～7 d）PM2.5 高浓度暴露与慢阻肺死亡率、住院风险增加相关，PM2.5 每增加 10 μg/m3，住院风险增加 3.1%，死亡风险增加 2.5%[3]。不同危险因素暴露的慢阻肺患者有独特疾病特点，暴露于烟草者肺气肿明显，暴露于生物燃料慢阻肺者会出现小气道病变明显[4-5]。从肺部局部免疫学的角度看，气道免疫球蛋白 A 缺乏与气道内细菌移位、小气道炎症以及重塑相关[6]。
1.2 诊断及病情评估
在慢阻肺全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南 2017 报告中慢阻肺的诊断标准为“任何存在呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰并伴有/或具有危险因素暴露史的患者，都应考虑慢阻肺的诊断。确诊需要通过肺通气功能检测［吸入支气管舒张剂后 FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.70］”。针对这个标准，中国学者提出如果有长期危险因素暴露史（如吸烟、使用生物燃料烹调、长期暴露于严重空气污染的环境下），其通气功能检验符合慢阻肺的标准，无论有无症状，都应该诊断为慢阻肺[7]。这将有利于慢阻肺的早期诊断，因为在流行病学的筛查中，超过 70% 的患者（即 Ⅰ～Ⅱ 期）仅有极少或无症状[8-9]。
一项回顾性研究显示，肺功能诊断存在不稳定性（年度随访期间受试者在气流受限阳性/阴性诊断间转换）和诊断逆转性（在研究开始和结束时受试者气流受限诊断发生逆转）[10]。另一项研究显示以 FEV1/FVC 为诊断标准，随访第 1 和第 2 年分别有 15.1% 和 14.6% 慢阻肺高危人群（有症状的年龄≥40 岁吸烟人群，使用支气管扩张剂后 FEV1% 预计值=76.5%）的气流受限诊断发生转换[11]。因此，进行肺功能测定时，若使用支气管扩张剂后 FEV1/FVC 介于 0.6～0.8，应改天再次测量以确诊。若 FEV1/FVC<0.6，则不太可能自发升高至 0.7 以上。该方法有利于提高轻度慢阻肺诊断的准确度，减少潜在的误诊和漏诊[12]。
GOLD 2011 指南根据患者症状及肺功能（包括急性发作频率）作为“ABCD”4 个病情分级的标准，但考虑到“ABCD”评估表在死亡率的预测上不优于肺功能评估，而且对严重的 D 级患者同时用肺功能和急性发作频率来衡量，常会出现矛盾。因而在 2017 的 GOLD 指南中，“ABCD”评估表中取消了肺功能指标，而仅用症状和急性发作频率来进行分级。我们认为这种新的评估表也有其不足，只依据症状和急性发作频率分级进行治疗而不考虑肺功能，将会忽略大部分早期无或极少症状的患者，不利于早期干预。
1.3 早期干预与治疗进展
中国首次采用前瞻性设计观察噻托溴铵规律治疗早期慢阻肺患者（GOLDⅠ期和Ⅱ期）24 个月，结果显示其可显著改善 FEV1，减缓舒张试验后 FEV1 的年递减率，减少急性加重的频率，可改善生活质量。该研究结论同样适用于无症状慢阻肺患者，且单个药物对本组患者肺功能的改善优于 Ⅲ～Ⅳ 期患者的疗效，为无症状慢阻肺患者的治疗，同时为今后慢阻肺的治疗战略前移至早期患者提供了重要依据[7]。
在对中重度患者维持治疗的方案上，2015 年以来，已有不少研究显示长效 β2 受体激动剂（long acting β2 agonists，LABA）+长效 M 胆碱受体阻滞剂（long acting muscarinic cholinergic antagonists，LAMA）（如茚达特罗+格隆溴铵）对减少慢阻肺急性发作的频率，改善 FEV1 及生活质量优于 LABA+吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）（如氟地卡松+沙美特罗）[13-14]。因此，在 GOLD 指南 2017 年报告中，将 LABA+LAMA 作为治疗的基本用药。一般来讲，基线症状与双支气管扩张剂（格隆溴铵/福莫特罗）的疗效相关。基线症状越重，双支气管扩张剂改善圣乔治呼吸疾病问卷越显著[15]。
有研究认为三联疗法疗效优于单药治疗和双药联合。FULFIL 三联研究（糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗治疗重至极重度慢阻肺患者 24 周）结果显示，三联治疗在改善肺功能、生活质量方面优于 ICS/LABA，提示在 ICS/LABA 的基础上添加 LAMA，可进一步改善患者肺功能和生活质量[16]。
为期 52 周的 TRINITY 研究显示，固定剂量三联疗法（超细粉末固定剂量的布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵）和开放三联疗法（通过两种吸入装置分别吸入布地奈德/福莫特罗、噻托溴铵）预防重至极重度慢阻肺患者的急性加重、改善肺功能优于噻托溴铵单药疗法。两种三联疗法对预防急性加重、改善肺功能的疗效相仿。对于嗜酸性粒细胞（eosinophil，Eos）低水平亚组患者，固定剂量三联疗法在预防急性加重方面与噻托溴铵相仿[17]。
国外 2 项 Ⅲ 期临床研究显示，白介素（interleukin，IL）-5 单抗（美泊利单抗，100 mg，皮下注射，每 4 周 1 次）治疗可降低 Eos 表型慢阻肺患者的中重度慢阻肺急性加重，提示 Eos 气道炎症可导致慢阻肺急性加重[18]。罗氟司特事后分析显示，罗氟司特可显著降低有急性加重住院史患者的急性加重风险[16]。
2 支气管哮喘
哮喘是一种常见的慢性气道疾病。我国哮喘患者约 3 000 万，且呈逐年上升趋势。大规模流行病学调查显示我国门诊哮喘患者的自我管理水平低下，高达 95.6% 的患者对哮喘控制无信心[19]，城市哮喘总体控制率仅为 28.5%[20]。
哮喘既是支气管扩张的独立危险因素［优势比（odds ratio，OR）=2.6，95% 置信区间（confidence interval，CI）（1.15，5.88），P=0.021］[21]，也是肺癌的危险因素［OR=1.44，95% CI（1.31，1.59），P<0.000 01］[22]。另有研究提示哮喘患者易合并阻塞性睡眠呼吸暂停（19.2%）[23]，而后者又是哮喘加重的重要危险因素。约 3%～10% 的哮喘患者尽管接受高剂量 ICS 联合 LABA、白三烯调节剂或茶碱治疗 1 年或全身应用糖皮质激素治疗至少半年仍无法控制症状，称为重症哮喘。其医疗开销占哮喘相关开销的 60% 以上，且高于 2 型糖尿病、卒中或慢阻肺患者，给哮喘治疗带来巨大挑战[24]。
2.1 表型及发病机制
不同哮喘表型在病因、发病机制及治疗反应上各不相同。Israel 等[24]从气道炎症的角度将哮喘分为 4 个表型：2 型炎症表型、中性粒细胞炎症表型、混合粒细胞炎症表型和少粒细胞炎症表型。
2 型炎症表型是目前研究最多的，以气道存在高水平的 2 型细胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-13）为主要特征。进入气道的过敏原、病原体、污染物等被气道上皮细胞识别后，通过生成胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-25、IL-33 等介质促进 Th2 细胞和 2 型固有淋巴样细胞的分化和成熟，产生 2 型细胞因子，进而活化肥大细胞、趋化 Eos、诱导气道平滑肌收缩及上皮黏液生成、引发气道高反应性和重塑，导致哮喘发生。嗜中性粒细胞炎症表型被认为与吸烟、职业及环境过敏原、气道感染等因素有关，且往往对激素治疗不敏感，Nod 样受体蛋白 3 炎症体可能参与其发病[25]。混合粒细胞炎症表型的发生可能同时涉及以上两种表型的病理生理学机制。而少粒细胞炎症表型研究较少，与气道平滑肌及周围血管、神经的功能失调和氧化应激有关[26]。有研究报道哮喘患者呼吸道存在与健康对照不同的细菌群谱，提示呼吸道特殊细菌的定植与 Eos 性哮喘表型密切相关[27]。此外，还有学者提出一种“高 IL-25”表型，IL-25 在其中发挥诱导气道 Eos 浸润、高反应性及重塑等作用[28]。哮喘发病与多种炎症细胞（包括树突状细胞、T 细胞、B 细胞等）功能失调密切相关。在急性加重期外周血单核细胞生长因子受体结合蛋白 2 相关结合蛋白 1（growth factor receptor bound protein 2 associated binding protein 1，GAB1）水平显著升高，动物实验显示 GAB1 在 CCL19/CCR7 介导的髓样树突状细胞迁移过程中发挥关键作用[29]。滤泡辅助性 T 细胞（follicular helper T，Tfh）在哮喘患者外周血的数量也增多，可能参与哮喘发病[30]，且其亚型比例（Tfh2/Tfh1）与总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE） 水平显著正相关[31]。IL-17+CD4+记忆性 T 细胞数量亦与哮喘严重程度正相关，并可能通过 IL-5、IL-17 发挥作用[32]。
2.2 治疗
2.2.1 单克隆抗体
目前已有多种针对 2 型气道炎症的单克隆抗体（单抗）进入临床试验，部分药物已获食品药品监督管理局批准上市。抗 IgE 单抗（Omalizumab）附加治疗可显著改善中重度持续性过敏性哮喘患者的肺功能、生活质量及哮喘控制程度[33-34]。抗 IL-5 单抗（Mepolizumab，Reslizumab）、抗 IL-4/IL-13 单抗（Lebrikizumab）也可使 2 型炎症表型哮喘患者显著获益[35-37]。最近一项研究显示，与安慰剂相比，抗 TSLP 单抗（Tezepelumab）可显著降低未控制哮喘的急性发作频率[38]。
2.2.2 抗生素类
大环内酯类抗生素具有抗菌和抗炎双重效应，被推荐用于嗜中性粒细胞炎症表型的中重度哮喘患者。阿奇霉素 500 mg，3 次/周，为期 1 年的治疗方案在持续性重度哮喘患者中取得了较好的疗效，包括减少急性加重以及改善生活质量[39]。而克拉霉素联合常规治疗可以显著增加儿童哮喘无症状时间，减少哮喘发作的次数、缩短哮喘发作时间[40]。
2.2.3 抑制剂类
ICS/LABA+白三烯受体拮抗剂或茶碱的三重复合治疗方案可显著降低重度哮喘患者发展为欧洲呼吸协会/美国胸科协会所定义的重度难治性哮喘的风险[41]。前列腺素 D2 受体 2 拮抗剂 Fevipiprant 可减轻中重度持续性哮喘的气道 Eos 炎症[42]。
2.2.4 非药物治疗
皮下屋尘螨特异性免疫治疗对部分哮喘患者疗效确切且全身不良反应发生率较低[43]。支气管热成型治疗可使重度哮喘患者住院率下降 89.4%，且安全性较高[44]，术后 1 年仍有持续的疗效[45]。维生素 D 的疗效争议由来已久，最新研究表明补充维生素 D 并不能降低哮喘的风险[46]。而口服益生菌调节肠道菌群有可能是未来哮喘治疗的新策略之一[47]。
2.2.5 其他潜在靶向治疗
① Imatinib。重症哮喘患者的肺组织中常存在肥大细胞聚集，而这一过程受干细胞因子及其受体 KIT（即 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶）的调控。研究发现，在这部分患者的血清中干细胞因子水平异常升高。最新一项 Ⅱ 期临床研究表明，与安慰剂对比，Imatinib（KIT 抑制剂）能有效降低气道高反应性、肥大细胞的活化以及类胰蛋白酶的释放[48]。
② B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2） 抑制剂。经典哮喘常为 Th2 优势型，易被 ICS 控制。然而，仍有一部分低 Th2 高 Th17 型的哮喘（包括中性粒细胞型哮喘和肥胖型哮喘），这类患者对激素治疗反应差。近期，浙江大学研究团队发现，Bcl-2 抑制剂可通过诱导中性粒细胞、Th17 细胞等炎症免疫细胞的凋亡而显著减轻中性粒细胞哮喘模型的气道炎症，为重症哮喘的治疗提供了新的方向[49]。
③ 蛋白质精氨酸甲基转移酶 1 （protein arginine methyltransferase 1，PRMT1）抑制剂。气道重塑是重症哮喘主要病理改变之一。西安的研究发现，重症哮喘患者气道平滑肌 PRMT1 表达增高，且 PRMT1 抑制剂可以减轻气道内 Ⅰ 型胶原蛋白和纤连蛋白沉淀、细胞增殖和气道平滑肌细胞迁移，从而减轻气道重塑[50]。因此，PRMT1 可能成为未来抑制重症哮喘患者气道重塑的重要靶点[50]。
④ β-链蛋白（β-catenin）抑制剂。β-catenin 信号与气道重塑、平滑肌增生、上皮损伤与修复等病理生理过程密切相关[51]。最新的动物实验发现，β-catenin 信号抑制剂可明显减轻混合粒细胞哮喘模型的气道炎症、气道重塑及气道高反应性[52]，有望成为重症哮喘治疗的新策略.
3 支气管扩张
支气管扩张也是较为常见的慢性气道炎症疾病。近年来欧洲成立了 EMBARC（European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration）合作小组[53]，其目的在于构建国际合作平台，采集大样本量（>10 000 例）的患者信息以便于今后进行多维度（包括病因学、病原体、气道酶谱、临床分型、预后分析、临床试验）的临床评估。包括：① 研发出基于支气管扩张患者合并症的综合疾病严重程度评分[54]，即支气管扩张病因合并症指数，该指标能够较好地预测患者在今后 5 年内的住院风险以及死亡风险；② 发现了中性粒细胞弹性蛋白酶的活性能够较好地评估支气管扩张疾病严重程度及判断疾病预后[55]，证实胞弹性蛋白酶的活性与支气管扩张的疾病严重程度（包括肺功能、气促指数等）密切相关，基线期胞弹性蛋白酶活性更高者在今后出现支气管扩张急性加重、住院以及死亡风险更高；③ 制定了关于支气管扩张急性加重判断标准的专家共识文件[56]，最新的支气管扩张急性加重标准定义为如下至少 3 种症状恶化持续至少 2 d：咳嗽频率增加、痰量显著增加、痰难以咯出、痰脓性显著增加、咯血、气促加重、疲乏，而且这些症状的加重需要使用药物干预手段以缓解；④ 证实阿托伐他汀虽然不能改善铜绿假单胞菌感染的支气管扩张患者的咳嗽敏感性，但能够改善生活质量，降低外周血 C 反应蛋白水平、痰中性粒细胞计数[57]。
近年来，广州[58]、济南[59]等地报道特发性仍为支气管扩张最常见的病因（>40%），已知病因感染后造成的支气管扩张约占 30%，其他已知病因还包括免疫功能缺陷、哮喘、慢阻肺、过敏性支气管肺曲霉菌病等。这些研究对象均来自于较大规模的城市，病因谱与国外报道较为相似。农村的病因学需更多的研究。
既往已有不少研究证实铜绿假单胞菌定植的患者其支气管扩张严重程度更重，急性加重更为频繁，肺功能下降速度更快。然而病毒感染的因素并不了解。广州地区对稳定期、急性加重期支气管扩张患者进行随访，发现急性加重期病毒（最常见的为鼻病毒、流感病毒 A/B 型、冠状病毒）的分离率显著增高，而且病毒的载量明显增加；病毒感染者系统性与气道炎症反应更强。这一发现提示病毒感染可能是触发支气管扩张急性加重的重要因素[60]。此外，还有研究发现基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-8、MMP-9 均在支气管扩张患者中显著增高而且与支气管扩张疾病严重程度密切相关，提示 MMP-8、MMP-9 可能是反映支气管扩张病情的生物标志物[61]。
支气管扩张并非是一种单独存在的气道疾病，上海的研究证实，哮喘常与支气管扩张共存，伴有哮喘的支气管扩张患者其呼吸道症状更重，急性加重更为频繁，而且铜绿假单胞菌感染、FEV1<50% 预计值、受累肺叶>2 个均为支气管扩张患者合并哮喘的危险因素[21]。广州地区支气管扩张团队证实，与没有合并慢性鼻窦炎的患者相比，合并慢性鼻窦炎的支气管扩张患者其临床表现（包括肺功能下降、铜绿假单胞菌定植、咳嗽敏感性增高等）更重[62]。北京的研究表明在支气管扩张-慢阻肺共存的患者中，合并慢性鼻窦炎者的支气管扩张严重程度更高、痰 Eos 计数与痰 IL-6、MMP-9 水平均明显增高[63]。这些最新发现提示，上下气道的关联不仅仅存在于变应性疾病（如哮喘），对支气管扩张患者而言临床医生还需考虑上气道的病变（如慢性鼻窦炎）以便早期干预。来自郑州与广州的研究表明不少支气管扩张患者存在显著的焦虑或抑郁，生活质量显著下降，积极识别、干预支气管扩张患者的心理疾病，有利于患者的全面康复[64]。
志谢：本文得到周玉民、张清玲、李靖、关伟杰、姚利红、唐海雄及苏越明等医师大力协助，特表谢意。
在 2015 年《中国卫生统计年鉴》显示，呼吸系统疾病病死率占全人口病死率 11.8%。而在呼吸系统疾病中，慢性气道疾病［慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、支气管哮喘、支气管扩张等］占绝大多数。去年以来，在这个领域的研究有了较大进展。
1 慢阻肺
1.1 病因学
吸烟、婴幼儿呼吸道感染、童年家庭过度拥挤对肺功能下降存在协同交互作用[1]；空气环境的颗粒物（particulate matter，PM）2.5/10 水平与慢阻肺患病率相关。PM2.5 由 35 μg/m3 增加至 75 μg/m3 时，慢阻肺患病危险性为基线（PM2.5≤35 μg/m3）的 2.416 倍，PM2.5 每升高 10 mg/m3，肺功能第 1 秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）下降 26 mL[2]。一项 Meta 分析显示，短期（0～7 d）PM2.5 高浓度暴露与慢阻肺死亡率、住院风险增加相关，PM2.5 每增加 10 μg/m3，住院风险增加 3.1%，死亡风险增加 2.5%[3]。不同危险因素暴露的慢阻肺患者有独特疾病特点，暴露于烟草者肺气肿明显，暴露于生物燃料慢阻肺者会出现小气道病变明显[4-5]。从肺部局部免疫学的角度看，气道免疫球蛋白 A 缺乏与气道内细菌移位、小气道炎症以及重塑相关[6]。
1.2 诊断及病情评估
在慢阻肺全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南 2017 报告中慢阻肺的诊断标准为“任何存在呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰并伴有/或具有危险因素暴露史的患者，都应考虑慢阻肺的诊断。确诊需要通过肺通气功能检测［吸入支气管舒张剂后 FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.70］”。针对这个标准，中国学者提出如果有长期危险因素暴露史（如吸烟、使用生物燃料烹调、长期暴露于严重空气污染的环境下），其通气功能检验符合慢阻肺的标准，无论有无症状，都应该诊断为慢阻肺[7]。这将有利于慢阻肺的早期诊断，因为在流行病学的筛查中，超过 70% 的患者（即 Ⅰ～Ⅱ 期）仅有极少或无症状[8-9]。
一项回顾性研究显示，肺功能诊断存在不稳定性（年度随访期间受试者在气流受限阳性/阴性诊断间转换）和诊断逆转性（在研究开始和结束时受试者气流受限诊断发生逆转）[10]。另一项研究显示以 FEV1/FVC 为诊断标准，随访第 1 和第 2 年分别有 15.1% 和 14.6% 慢阻肺高危人群（有症状的年龄≥40 岁吸烟人群，使用支气管扩张剂后 FEV1% 预计值=76.5%）的气流受限诊断发生转换[11]。因此，进行肺功能测定时，若使用支气管扩张剂后 FEV1/FVC 介于 0.6～0.8，应改天再次测量以确诊。若 FEV1/FVC<0.6，则不太可能自发升高至 0.7 以上。该方法有利于提高轻度慢阻肺诊断的准确度，减少潜在的误诊和漏诊[12]。
GOLD 2011 指南根据患者症状及肺功能（包括急性发作频率）作为“ABCD”4 个病情分级的标准，但考虑到“ABCD”评估表在死亡率的预测上不优于肺功能评估，而且对严重的 D 级患者同时用肺功能和急性发作频率来衡量，常会出现矛盾。因而在 2017 的 GOLD 指南中，“ABCD”评估表中取消了肺功能指标，而仅用症状和急性发作频率来进行分级。我们认为这种新的评估表也有其不足，只依据症状和急性发作频率分级进行治疗而不考虑肺功能，将会忽略大部分早期无或极少症状的患者，不利于早期干预。
1.3 早期干预与治疗进展
中国首次采用前瞻性设计观察噻托溴铵规律治疗早期慢阻肺患者（GOLDⅠ期和Ⅱ期）24 个月，结果显示其可显著改善 FEV1，减缓舒张试验后 FEV1 的年递减率，减少急性加重的频率，可改善生活质量。该研究结论同样适用于无症状慢阻肺患者，且单个药物对本组患者肺功能的改善优于 Ⅲ～Ⅳ 期患者的疗效，为无症状慢阻肺患者的治疗，同时为今后慢阻肺的治疗战略前移至早期患者提供了重要依据[7]。
在对中重度患者维持治疗的方案上，2015 年以来，已有不少研究显示长效 β2 受体激动剂（long acting β2 agonists，LABA）+长效 M 胆碱受体阻滞剂（long acting muscarinic cholinergic antagonists，LAMA）（如茚达特罗+格隆溴铵）对减少慢阻肺急性发作的频率，改善 FEV1 及生活质量优于 LABA+吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）（如氟地卡松+沙美特罗）[13-14]。因此，在 GOLD 指南 2017 年报告中，将 LABA+LAMA 作为治疗的基本用药。一般来讲，基线症状与双支气管扩张剂（格隆溴铵/福莫特罗）的疗效相关。基线症状越重，双支气管扩张剂改善圣乔治呼吸疾病问卷越显著[15]。
有研究认为三联疗法疗效优于单药治疗和双药联合。FULFIL 三联研究（糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗治疗重至极重度慢阻肺患者 24 周）结果显示，三联治疗在改善肺功能、生活质量方面优于 ICS/LABA，提示在 ICS/LABA 的基础上添加 LAMA，可进一步改善患者肺功能和生活质量[16]。
为期 52 周的 TRINITY 研究显示，固定剂量三联疗法（超细粉末固定剂量的布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵）和开放三联疗法（通过两种吸入装置分别吸入布地奈德/福莫特罗、噻托溴铵）预防重至极重度慢阻肺患者的急性加重、改善肺功能优于噻托溴铵单药疗法。两种三联疗法对预防急性加重、改善肺功能的疗效相仿。对于嗜酸性粒细胞（eosinophil，Eos）低水平亚组患者，固定剂量三联疗法在预防急性加重方面与噻托溴铵相仿[17]。
国外 2 项 Ⅲ 期临床研究显示，白介素（interleukin，IL）-5 单抗（美泊利单抗，100 mg，皮下注射，每 4 周 1 次）治疗可降低 Eos 表型慢阻肺患者的中重度慢阻肺急性加重，提示 Eos 气道炎症可导致慢阻肺急性加重[18]。罗氟司特事后分析显示，罗氟司特可显著降低有急性加重住院史患者的急性加重风险[16]。
2 支气管哮喘
哮喘是一种常见的慢性气道疾病。我国哮喘患者约 3 000 万，且呈逐年上升趋势。大规模流行病学调查显示我国门诊哮喘患者的自我管理水平低下，高达 95.6% 的患者对哮喘控制无信心[19]，城市哮喘总体控制率仅为 28.5%[20]。
哮喘既是支气管扩张的独立危险因素［优势比（odds ratio，OR）=2.6，95% 置信区间（confidence interval，CI）（1.15，5.88），P=0.021］[21]，也是肺癌的危险因素［OR=1.44，95% CI（1.31，1.59），P<0.000 01］[22]。另有研究提示哮喘患者易合并阻塞性睡眠呼吸暂停（19.2%）[23]，而后者又是哮喘加重的重要危险因素。约 3%～10% 的哮喘患者尽管接受高剂量 ICS 联合 LABA、白三烯调节剂或茶碱治疗 1 年或全身应用糖皮质激素治疗至少半年仍无法控制症状，称为重症哮喘。其医疗开销占哮喘相关开销的 60% 以上，且高于 2 型糖尿病、卒中或慢阻肺患者，给哮喘治疗带来巨大挑战[24]。
2.1 表型及发病机制
不同哮喘表型在病因、发病机制及治疗反应上各不相同。Israel 等[24]从气道炎症的角度将哮喘分为 4 个表型：2 型炎症表型、中性粒细胞炎症表型、混合粒细胞炎症表型和少粒细胞炎症表型。
2 型炎症表型是目前研究最多的，以气道存在高水平的 2 型细胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-13）为主要特征。进入气道的过敏原、病原体、污染物等被气道上皮细胞识别后，通过生成胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-25、IL-33 等介质促进 Th2 细胞和 2 型固有淋巴样细胞的分化和成熟，产生 2 型细胞因子，进而活化肥大细胞、趋化 Eos、诱导气道平滑肌收缩及上皮黏液生成、引发气道高反应性和重塑，导致哮喘发生。嗜中性粒细胞炎症表型被认为与吸烟、职业及环境过敏原、气道感染等因素有关，且往往对激素治疗不敏感，Nod 样受体蛋白 3 炎症体可能参与其发病[25]。混合粒细胞炎症表型的发生可能同时涉及以上两种表型的病理生理学机制。而少粒细胞炎症表型研究较少，与气道平滑肌及周围血管、神经的功能失调和氧化应激有关[26]。有研究报道哮喘患者呼吸道存在与健康对照不同的细菌群谱，提示呼吸道特殊细菌的定植与 Eos 性哮喘表型密切相关[27]。此外，还有学者提出一种“高 IL-25”表型，IL-25 在其中发挥诱导气道 Eos 浸润、高反应性及重塑等作用[28]。哮喘发病与多种炎症细胞（包括树突状细胞、T 细胞、B 细胞等）功能失调密切相关。在急性加重期外周血单核细胞生长因子受体结合蛋白 2 相关结合蛋白 1（growth factor receptor bound protein 2 associated binding protein 1，GAB1）水平显著升高，动物实验显示 GAB1 在 CCL19/CCR7 介导的髓样树突状细胞迁移过程中发挥关键作用[29]。滤泡辅助性 T 细胞（follicular helper T，Tfh）在哮喘患者外周血的数量也增多，可能参与哮喘发病[30]，且其亚型比例（Tfh2/Tfh1）与总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE） 水平显著正相关[31]。IL-17+CD4+记忆性 T 细胞数量亦与哮喘严重程度正相关，并可能通过 IL-5、IL-17 发挥作用[32]。
2.2 治疗
2.2.1 单克隆抗体
目前已有多种针对 2 型气道炎症的单克隆抗体（单抗）进入临床试验，部分药物已获食品药品监督管理局批准上市。抗 IgE 单抗（Omalizumab）附加治疗可显著改善中重度持续性过敏性哮喘患者的肺功能、生活质量及哮喘控制程度[33-34]。抗 IL-5 单抗（Mepolizumab，Reslizumab）、抗 IL-4/IL-13 单抗（Lebrikizumab）也可使 2 型炎症表型哮喘患者显著获益[35-37]。最近一项研究显示，与安慰剂相比，抗 TSLP 单抗（Tezepelumab）可显著降低未控制哮喘的急性发作频率[38]。
2.2.2 抗生素类
大环内酯类抗生素具有抗菌和抗炎双重效应，被推荐用于嗜中性粒细胞炎症表型的中重度哮喘患者。阿奇霉素 500 mg，3 次/周，为期 1 年的治疗方案在持续性重度哮喘患者中取得了较好的疗效，包括减少急性加重以及改善生活质量[39]。而克拉霉素联合常规治疗可以显著增加儿童哮喘无症状时间，减少哮喘发作的次数、缩短哮喘发作时间[40]。
2.2.3 抑制剂类
ICS/LABA+白三烯受体拮抗剂或茶碱的三重复合治疗方案可显著降低重度哮喘患者发展为欧洲呼吸协会/美国胸科协会所定义的重度难治性哮喘的风险[41]。前列腺素 D2 受体 2 拮抗剂 Fevipiprant 可减轻中重度持续性哮喘的气道 Eos 炎症[42]。
2.2.4 非药物治疗
皮下屋尘螨特异性免疫治疗对部分哮喘患者疗效确切且全身不良反应发生率较低[43]。支气管热成型治疗可使重度哮喘患者住院率下降 89.4%，且安全性较高[44]，术后 1 年仍有持续的疗效[45]。维生素 D 的疗效争议由来已久，最新研究表明补充维生素 D 并不能降低哮喘的风险[46]。而口服益生菌调节肠道菌群有可能是未来哮喘治疗的新策略之一[47]。
2.2.5 其他潜在靶向治疗
① Imatinib。重症哮喘患者的肺组织中常存在肥大细胞聚集，而这一过程受干细胞因子及其受体 KIT（即 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶）的调控。研究发现，在这部分患者的血清中干细胞因子水平异常升高。最新一项 Ⅱ 期临床研究表明，与安慰剂对比，Imatinib（KIT 抑制剂）能有效降低气道高反应性、肥大细胞的活化以及类胰蛋白酶的释放[48]。
② B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2） 抑制剂。经典哮喘常为 Th2 优势型，易被 ICS 控制。然而，仍有一部分低 Th2 高 Th17 型的哮喘（包括中性粒细胞型哮喘和肥胖型哮喘），这类患者对激素治疗反应差。近期，浙江大学研究团队发现，Bcl-2 抑制剂可通过诱导中性粒细胞、Th17 细胞等炎症免疫细胞的凋亡而显著减轻中性粒细胞哮喘模型的气道炎症，为重症哮喘的治疗提供了新的方向[49]。
③ 蛋白质精氨酸甲基转移酶 1 （protein arginine methyltransferase 1，PRMT1）抑制剂。气道重塑是重症哮喘主要病理改变之一。西安的研究发现，重症哮喘患者气道平滑肌 PRMT1 表达增高，且 PRMT1 抑制剂可以减轻气道内 Ⅰ 型胶原蛋白和纤连蛋白沉淀、细胞增殖和气道平滑肌细胞迁移，从而减轻气道重塑[50]。因此，PRMT1 可能成为未来抑制重症哮喘患者气道重塑的重要靶点[50]。
④ β-链蛋白（β-catenin）抑制剂。β-catenin 信号与气道重塑、平滑肌增生、上皮损伤与修复等病理生理过程密切相关[51]。最新的动物实验发现，β-catenin 信号抑制剂可明显减轻混合粒细胞哮喘模型的气道炎症、气道重塑及气道高反应性[52]，有望成为重症哮喘治疗的新策略.
3 支气管扩张
支气管扩张也是较为常见的慢性气道炎症疾病。近年来欧洲成立了 EMBARC（European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration）合作小组[53]，其目的在于构建国际合作平台，采集大样本量（>10 000 例）的患者信息以便于今后进行多维度（包括病因学、病原体、气道酶谱、临床分型、预后分析、临床试验）的临床评估。包括：① 研发出基于支气管扩张患者合并症的综合疾病严重程度评分[54]，即支气管扩张病因合并症指数，该指标能够较好地预测患者在今后 5 年内的住院风险以及死亡风险；② 发现了中性粒细胞弹性蛋白酶的活性能够较好地评估支气管扩张疾病严重程度及判断疾病预后[55]，证实胞弹性蛋白酶的活性与支气管扩张的疾病严重程度（包括肺功能、气促指数等）密切相关，基线期胞弹性蛋白酶活性更高者在今后出现支气管扩张急性加重、住院以及死亡风险更高；③ 制定了关于支气管扩张急性加重判断标准的专家共识文件[56]，最新的支气管扩张急性加重标准定义为如下至少 3 种症状恶化持续至少 2 d：咳嗽频率增加、痰量显著增加、痰难以咯出、痰脓性显著增加、咯血、气促加重、疲乏，而且这些症状的加重需要使用药物干预手段以缓解；④ 证实阿托伐他汀虽然不能改善铜绿假单胞菌感染的支气管扩张患者的咳嗽敏感性，但能够改善生活质量，降低外周血 C 反应蛋白水平、痰中性粒细胞计数[57]。
近年来，广州[58]、济南[59]等地报道特发性仍为支气管扩张最常见的病因（>40%），已知病因感染后造成的支气管扩张约占 30%，其他已知病因还包括免疫功能缺陷、哮喘、慢阻肺、过敏性支气管肺曲霉菌病等。这些研究对象均来自于较大规模的城市，病因谱与国外报道较为相似。农村的病因学需更多的研究。
既往已有不少研究证实铜绿假单胞菌定植的患者其支气管扩张严重程度更重，急性加重更为频繁，肺功能下降速度更快。然而病毒感染的因素并不了解。广州地区对稳定期、急性加重期支气管扩张患者进行随访，发现急性加重期病毒（最常见的为鼻病毒、流感病毒 A/B 型、冠状病毒）的分离率显著增高，而且病毒的载量明显增加；病毒感染者系统性与气道炎症反应更强。这一发现提示病毒感染可能是触发支气管扩张急性加重的重要因素[60]。此外，还有研究发现基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-8、MMP-9 均在支气管扩张患者中显著增高而且与支气管扩张疾病严重程度密切相关，提示 MMP-8、MMP-9 可能是反映支气管扩张病情的生物标志物[61]。
支气管扩张并非是一种单独存在的气道疾病，上海的研究证实，哮喘常与支气管扩张共存，伴有哮喘的支气管扩张患者其呼吸道症状更重，急性加重更为频繁，而且铜绿假单胞菌感染、FEV1<50% 预计值、受累肺叶>2 个均为支气管扩张患者合并哮喘的危险因素[21]。广州地区支气管扩张团队证实，与没有合并慢性鼻窦炎的患者相比，合并慢性鼻窦炎的支气管扩张患者其临床表现（包括肺功能下降、铜绿假单胞菌定植、咳嗽敏感性增高等）更重[62]。北京的研究表明在支气管扩张-慢阻肺共存的患者中，合并慢性鼻窦炎者的支气管扩张严重程度更高、痰 Eos 计数与痰 IL-6、MMP-9 水平均明显增高[63]。这些最新发现提示，上下气道的关联不仅仅存在于变应性疾病（如哮喘），对支气管扩张患者而言临床医生还需考虑上气道的病变（如慢性鼻窦炎）以便早期干预。来自郑州与广州的研究表明不少支气管扩张患者存在显著的焦虑或抑郁，生活质量显著下降，积极识别、干预支气管扩张患者的心理疾病，有利于患者的全面康复[64]。
志谢：本文得到周玉民、张清玲、李靖、关伟杰、姚利红、唐海雄及苏越明等医师大力协助，特表谢意。