病例介绍　患者，女，34 岁。因“咳嗽、黄甲 1⁺ 年，双下肢水肿 1 年”于 2018 年 3 月入院。2017 年 1 月患者因“受凉”后出现咳嗽，偶咳白色黏痰，部分指甲变成灰褐色。外院诊断“灰指甲”，给予伊曲康唑胶囊（100 mg/d，持续 2 周）治疗后，指甲情况无好转，自服“感冒药”后咳嗽、咳痰有好转。2017 年 3 月患者再次出现咳嗽，偶咳黄白色黏痰，出现双下肢水肿，未予重视。患者于 2017 年 7 月入当地医院就诊，体格检查（查体）：双肺呼吸音粗，双下肺闻及少许湿啰音，双下肢中度水肿。副鼻窦 CT：双侧上颌窦、筛窦炎，鼻中隔偏曲，左侧下鼻甲肥大。给予抗感染、利尿、维生素 E 软胶囊（1 200 mg/d，持续 20 d）等治疗后咳嗽、水肿稍好转出院。2017 年 8 月患者再次因咳嗽、黄甲、双下肢水肿入当地医院就诊。胸部 CT：右上肺炎性结节。给予抗感染、利尿、维生素 E 软胶囊（300 mg/d，持续 30 d）后，咳嗽、水肿症状稍好转。2018 年 1 月患者入昆明某医院就诊，胸部 CT 发现支气管扩张伴感染，肺功能：肺通气功能正常，舒张试验（－）。此后患者指（趾）甲颜色改变更加明显，且生长缓慢，偶咳少量黄绿色脓痰，伴鼻塞、流黄绿色黏稠鼻涕，双下肢水肿加重。遂于 2018 年 3 月入我科住院治疗。既往鼻窦炎 10⁺ 年，否认吸烟、饮酒史。家族史、过敏史、药物史无特殊。

查体：慢性病容，双肺呼吸音粗，双下肺闻及少许湿啰音。指（趾）甲为黄、灰色，部分指甲两侧呈黑色，部分增厚指甲与甲板剥离（图 1a、1b），伴双下肢重度水肿（图 1c）。辅助检查示，生化：白/球比例 36.3/23.4，肝肾功能正常；免疫：抗核抗体 +1∶100 颗粒型均质型；血气分析、血常规、红细胞沉降率、降钙素原、B 型尿钠肽、凝血、输血前全套、肿瘤标志物、抗中性粒细胞胞浆抗体、大小便常规、G 试验、EB 病毒、巨细胞病毒、呼吸道 13 项病毒、TORCH、甲状腺功能检查、性激素无特殊。腹部彩色多普勒超声（彩超）、四肢静脉彩超均未见明显异常；淋巴结彩超：腹股沟区淋巴结长大（右侧较大 20 mm×5 mm，皮髓质分界可见）。淋巴结穿刺活检：反应性组织增生。头胸腹 CT：副鼻窦炎，右肺下叶内、后基底段支气管轻度扩张（图 1d、1e），局部可见痰栓，右肺下叶内、后基底段散在实变影、小结节影，多系合并感染，右侧胸膜局部增厚、粘连，扫及右侧胸腔少许积液，余无特殊。2018 年 4 月 6 日完善纤维支气管镜，管腔无特殊，灌洗液 GM 试验、结核分枝杆菌 DNA 检测、脱落细胞、痰培养、真菌荧光染色无特殊。指甲皮肤活检：甲母质表面角化过度，角质层显著增厚。

治疗上予以注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染、利尿、盐酸氨溴索注射液祛痰、复方甲氧那明胶囊镇咳、维生素 E 软胶囊（口服及涂擦）及氟康唑氯化钠注射液等对症处理，1 周后患者双下肢水肿消退（图 1f），咳嗽、咳痰症状明显缓解，2 周后复查胸部 CT 可见肺部炎症有所吸收（图 1g、1h），仍有黄甲但未进一步加重（图 1i）。出院诊断：黄甲综合征（yellow nails syndrome，YNS），支气管扩张伴感染，副鼻窦炎。

出院后患者服用罗红霉素片（0.3 g/d，持续 3 个月）、桉柠蒎肠溶软胶囊（0.6 g，持续 4⁺ 个月）以及长期维生素 E 软胶囊口服及外用。近期，患者咳嗽咳痰、双下肢水肿等症状无明显复发，目前指（趾）甲基本恢复正常（图 1j、1k）。

图1 患者治疗前后图片

a、b. 入院时指（趾）甲彩色像，指（趾）甲为黄、灰色，部分指甲两侧呈黑色，部分指甲弯曲变形甚至与甲板剥离；c. 入院时下肢彩色像，重度水肿；d、e. 治疗前胸部 CT 像，右肺下叶内、后基底段支气管轻度扩张，局部可见痰栓，且可见散在实变影、小结节影；f. 治疗 1 周后下肢彩色像，水肿明显好转；g、h. 治疗 2 周后胸部 CT 像，可见右下肺叶内、后基底段片状影有所吸收；i. 经治疗 2 个月后指甲彩色像，甲根部长出近似正常颜色的指甲；j、k. 出院后继续治疗，2018 年 11 月指（趾）甲外观及生长情况基本恢复正常

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讨论　YNS 是一种罕见病，我国仅报道了 10 余例。1964 年 Samman 等^[1]首次报道 13 例以黄甲伴淋巴水肿为特征的病例，并为其命名为 YNS。1966 年 Emerson^[2]将其定义为指甲改变、淋巴水肿和胸膜积液三联征。现在普遍认同的三联征为黄甲改变、淋巴水肿、呼吸道症状（慢性咳嗽、支气管扩张、复发性肺炎、胸腔积液、鼻窦炎等）^[3]。

国外文献报道 YNS 呈世界性分布，多见于 50 岁以上的成年人，婴幼儿少见^[4]，无明显性别优势。YNS 多为获得性疾病^[5]，少有家庭聚集的病例发生^[6]。YNS 发病机制尚不清楚，最初认为与淋巴管发育障碍或阻塞引起体液循环障碍致使淋巴淤积有关^[1]。在 YNS 中观察到淋巴引流障碍可能是导致指甲生长缓慢和增厚的原因，脂褐素色素的积累也进一步解释了指甲变色的原因^[7]。Bull 等^[8]通过闪烁扫描法进行研究，结果表明淋巴功能不全可能是功能性异常，而非淋巴管结构异常。淋巴管功能性异常可能是诱发淋巴水肿、胸腔积液（特别是乳糜胸）或指甲变色的原因；支气管扩张的原因尚不清楚，但可能与淋巴管功能障碍和分泌物排泄受损有关，随后感染风险增加。小部分的低白蛋白血症患者的白蛋白经肠道丢失，Maldonado 等^[3]进一步研究认为 YNS 的各种表现可能归因于蛋白质渗漏相关的微血管病变，而非功能性淋巴障碍。最近在 YNS 患者的指甲中检测到高水平钛，但在正常人指甲中未检测到，有人推测钛，特别是二氧化钛，可能在 YNS 中发挥作用^[9]。

黄甲为 YNS 的特异性表现，指（趾）甲呈黄色、黄绿色或略带黑色，生长缓慢，甲板增厚、过度弯曲，难以修剪，可见横嵴、横沟，有的指甲呈甲剥离状，甚至脱落。指甲角化过度，通常不透明，甲弧影消失^[10]。淋巴水肿发生率为 29%～80%^{[5, 11]}，下肢水肿最为常见，某些患者淋巴水肿可涉及颜面和手，也有球结膜水肿的病例报道^[12]。临床大部分的病例有呼吸系统表现，呼吸系统表现一般包括鼻窦炎、支气管炎、反复性肺炎、胸膜炎和支气管扩张等^{[3, 13]}。慢性咳嗽是最常见的肺部症状，Maldonado 等^[5]研究中显示，46% 的患者出现胸腔积液，44% 有支气管扩张症，41% 有慢性鼻窦炎。胸腔积液出现前常有呼吸道反复感染史，通常是 YNS 最后出现的症状。Valdés 等^[14]系统回顾了 150 多例患者后，总结胸腔积液的特征如下：68.3% 的患者是双侧胸腔积液，75% 的患者胸腔积液为浆液性，22% 为乳糜胸，极少出现脓胸，95% 为渗出液。YNS 不仅会出现胸腔积液，还可能出现心包积液、乳糜性腹水。急性或慢性鼻窦炎在 YNS 患者中非常常见，上颌窦是最易发部位，其次是筛骨、额叶和蝶骨^[15]。指甲改变的前几年，鼻部症状可能就已经出现。临床症状包括黏液脓性鼻涕、鼻塞等。鼻腔呼吸道检查通常发现鼻腔狭窄，伴有鼻甲肥大和黏液脓肿。

已知 YNS 与多种疾病及药物有相关性。据报道，YNS 与自身免疫性疾病（甲状腺炎、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）、免疫缺陷疾病、吉兰-巴雷综合征、肾病综合征、炎性疾病、血液疾病及多种肿瘤疾病相关^[16-18]。Gupta 等^[19]报道乳腺癌患者经手术和化学治疗后黄甲症状改善，因此认为 YNS 可能是副癌综合征的一个表现。YNS 可以由某些药物诱发^[3]，最常见的药物是含巯基基团的布西拉明，停用布西拉明后 90% 的患者黄甲症状好转，1/3 左右的患者淋巴水肿和肺部表现改善^[20-21]。YNS 的相关疾病谱广泛，缺乏明显的共性，与 YNS 的发生是否是巧合有待进一步研究^[3]。

YNS 的诊断主要依靠临床表现，患者有特征性黄甲改变和三联征中其他 2 种的至少 1 种，临床上即可诊断为 YNS。该病为罕见病，极易误诊^[22]，临床上应注意鉴别诊断。黄甲应除外真菌性指甲炎、烟草相关黄甲、指甲清洗剂相关黄甲，以及某些药物（西妥昔单抗、奎纳克林、5-氟尿嘧啶等）等可能^[23]。胸腔积液需除外结核性胸水、癌性胸水等可能。双下肢水肿需除外心肺及肝肾等相关疾病可能。YNS 患者的实验室检查一般无明显异常，肺功能检查结果多为正常。胸膜活检对疾病诊疗的贡献欠佳。淋巴管造影显示淋巴管发育异常或淋巴结缺如，对诊断可能有提示作用。

YNS 缺乏特异性治疗药物，以对症治疗为主。口服维生素 E 及外用维生素 E 对 YNS 的指甲改变有一定疗效^[24]。虽 YNS 不是由真菌感染引起的，但三唑抗真菌剂经常联合维生素 E 用于 YNS 治疗，比如伊曲康唑、氟康唑，部分患者症状改善，较单用抗真菌药效果好^[25-26]。一儿童患者服用氟康唑（200 mg/周）及口服维生素 E（1 000 U/d）6 个月后黄甲及淋巴水肿改善^[26]。支气管扩张合并感染的患者经抗生素治疗后通常有效^[13]。奥曲肽是用于治疗 YNS 的胸腔积液或乳糜样腹水和淋巴水肿等症状，可产生积极效果^[27]。有复发性和（或）大量胸腔积液的患者可考虑外科手术治疗，如胸膜切除/剥脱术、胸膜固定术和胸腔-腹膜分流术。有报道称，在难治性患者中，胸腔静脉分流至锁骨下静脉比胸腹腔分流术的成功率大^[28]。淋巴水肿通过抬高下肢、束弹力绷带、手动淋巴引流、利尿剂、指甲皮肤护理和锻炼等处理后有一定效果^[29]，保守治疗难以控制的患者，根据实际病情可选择手术治疗。YNS 的预后良好，但据显示与一般人群相比，YNS 患者预期寿命缩短^[5]，且有因严重感染和并发恶性肿瘤而死亡者。

综上所述，本例 YNS 患者缓慢起病，出现了黄甲改变、双下肢水肿以及呼吸系统症状，既往未接触有毒物质或者其他特殊药物，未发现真菌、肿瘤等相关疾病证据，实验室检查多无特殊异常。患者经过积极对症治疗后症状明显好转，生活质量得以改善。YNS 为罕见病，病因难寻，症状缺乏特异性，只有 1/3 的患者可见典型三联征，对症治疗通常有效，病情容易反复，极易误诊或漏诊。YNS 的早期诊断和积极对症治疗对改善预后有重要作用，希望该疾病可以引起各临床医师的关注。