肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种以肺泡及终末呼吸性细支气管内大量的表面活性蛋白及脂质沉积为特征的少见疾病[1]。PAP 目前病因不明，可能的发病机制为肺表面活性物质增多，刺激巨噬细胞增生并大量吞噬表面活性物质，随之巨噬细胞崩解，表面活性物质再次释放入肺泡腔并堆积成团；或与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimutaing factor，GM-CSF）的缺乏有关。
PAP 根据病因分为 3 类，即先天性、继发性和自身免疫性[2]。其中自身免疫性 PAP 为最主要的类型。且其可能与患者体内存在较高滴度的 GM-CSF 自身抗体有关[3]。抗 GM-CSF 自身抗体特异性结合 GM-CSF 分子表位，阻断与受体的结合。继发性 PAP 与血液学疾病、免疫抑制剂的使用、粉尘吸入和某些慢性感染而导致肺泡巨噬细胞功能受损有关[4]。先天性 PAP 多见于婴幼儿，与编码 GM-CSF 特异性受体 βc 链的基因缺陷[5]有关。PAP 起病隐匿，临床表现缺乏特异性，所以误诊率极高。为提高对本病的认识和确诊率，本研究回顾性分析了近 4 年本院收治的 25 例经病理学确诊的 PAP 患者的临床、影像和病理特征。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择 2014 年—2018 年在四川大学华西医院住院的 PAP 患者，收集其临床、影像和病理资料，包括吸烟史、疾病史、影像学资料及组织学表现等。若病理学诊断为 PAP，但临床资料不完善的患者不纳入本研究中。
1.2 研究方法
25 例患者全部经病理确诊：组织活检 12 例，包括纤维支气管镜肺活检 5 例、经皮穿刺肺活检 4 例、胸腔镜下肺楔形切除 2 例、胸腔镜下肺活检 1 例；肺泡灌洗液细胞学诊断 13 例，包括纤维支气管镜局部灌洗 12 例、全肺灌洗 1 例。活检组织均经常规 4% 的甲醛固定、脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋并切片；肺泡灌洗液均经沉淀、细胞学涂片并染色。活检肺组织均行苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色，肺泡灌洗液离心涂片均行巴氏染色，后加做过碘酸雪夫（periodic acid-schiff，PAS）染色、经淀粉酶消化后的 PAS 染色、阿辛蓝（alcian blue，AB）染色、六胺银染色、抗酸染色等特殊染色。
1.3 观察指标
活检肺组织 HE 染色肺泡腔内有无均匀一致、嗜伊红的无结构细颗粒状物质沉积，且 PAS 染色及消化后 PAS 染色双阳性。肺泡灌洗液涂片中有无 PAS 染色及消化后 PAS 染色双阳性的颗粒状蛋白样物。
2 结果
2.1 患者一般情况
25 例 PAP 患者年龄 18～73 岁，平均（42.52±15.79）岁。其中男 20 例，年龄 19～73 岁，平均（44.35±15.03）岁；女 5 例，年龄 18～56 岁，平均（39.2±19.4）岁。男女比为 4∶1。有吸烟史 6 例，饮酒史 2 例。25 例患者中有 1 例首次诊断为自身免疫性 PAP，其余患者误诊为肺炎、特殊感染、肺结核，治疗无效后，通过肺活检或肺泡灌洗液离心涂片最终确诊为 PAP，最终确诊时间为 2 个月～7 年。
2.2 临床症状及体征
临床症状：咳嗽 24 例，咳痰 20 例，气紧气促 11 例，呼吸困难 5 例，呼吸衰竭 3 例；伴发畏寒发热 5 例，胸闷 4 例，胸痛 3 例；出现恶心、呕吐、口干多饮、多汗各 1 例。临床体征：7 例可闻及啰音，6 例双肺呼吸音增粗，2 例有双肺呼吸音减低；出现体重下降 5 例；颈部及腋窝淋巴结肿大、双手指端发绀各 1 例。
2.3 PAP 病因学分类
25 例患者中，15 例出院时诊断为自身免疫性 PAP，其中男 13 例，年龄 19～58 岁，平均（39.75±12.87）岁；10 例为继发性 PAP，原发疾病包括肺炎 5 例、结核 2 例（肺结核、结核性腹膜炎各 1 例）、肾病综合征 2 例、尘肺（矿山粉尘吸入史）1 例。
2.4 实验室检查
血气分析显示 10 例患者存在低氧血症，氧分压波动在 55～71 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），伴或不伴二氧化碳分压下降。癌胚抗原升高 9 例，神经元特异性烯醇化酶升高 8 例，乳酸脱氢酶升高 8 例。
2.5 影像学检查
25 例均行高分辨率 CT 检查，其中 19 例可见磨玻璃影，11 例有网格状改变，9 例可见条索影，7 例可见结节影，3 例伴有“地图样”改变（图 1a），2 例可见实变影，1 例呈马赛克征（图 1b）。其他非特异性表现包括：7 例伴小叶间隔增厚，6 例胸膜增厚，10 例纵隔淋巴结增多、增大，1 例肺门及纵隔多发淋巴结钙化。
图1
患者胸部 CT 像
a. 患者男，27 岁，双侧肺见磨玻璃样变，边界尚清，与周围正常组织对照呈“地图样”改变；b. 患者男，49 岁，双肺多发片状影及磨玻璃样改变，呈马赛克征（白箭）
2.6 病理学组织形态
活检肺组织光学显微镜（光镜）下肺泡腔内可见均匀一致、嗜伊红的无结构细颗粒状物质，部分病例可见晶体样裂隙，巨噬细胞增生，伴或不伴肺泡上皮增生，部分病例可见肺泡间隔增厚，肺泡间隔中纤维组织增生，伴炎细胞浸润。特殊染色：PAS 染色及经淀粉酶消化后的 PAS 染色双阳性（图 2），而 AB 染色、六胺银染色阴性提示非黏液样物质沉积或真菌感染。肺泡灌洗液均呈乳白色浑浊液体，静置后取沉淀物离心涂片行巴氏染色，可见颗粒状蛋白样物质及泡沫细胞。特殊染色结果同前（图 3）。
图2
患者肺组织活检彩色像
患者男，43 岁。a、b. HE 染色示肺泡腔内见嗜伊红无结构物质沉积，a. HE ×100，b. HE ×200；c. PAS 染色阳性（PAS ×100）；d. 消化后 PAS 染色阳性（消化后 PAS ×100）
图3
患者肺泡灌洗液彩色像
患者女，35 岁。a. 肺泡灌洗液涂片中见颗粒状蛋白样物质（白箭）（巴氏染色 ×400）；b. PAS 染色阳性（白箭）（PAS ×400）
3 讨论
由于 PAP 的临床表现缺乏特征性，胸部 X 线片表现与肺炎、肺结核、肺部肿瘤等多种疾病类似或伴发[6-7]，故 PAP 的诊断较困难，误诊率高。PAP 是一种少见疾病，可发生于任何年龄，本组年龄跨度大（18～73 岁）。其中男性患者明显多于女性，男女之比达 4∶1，远高于既往文献报道（约 2∶1）[8]。其最常见的临床表现为咳嗽、咳痰伴气紧气促和呼吸困难，体格检查没有特异性，可能会有湿啰音、杵状指等表现，同文献报道一致[9-10]。CT 特征性表现为双肺磨玻璃影、网格状改变或“地图样”改变，伴或不伴小叶间隔增厚及胸膜增厚。PAP 的病理诊断标准是肺泡腔内的脂蛋白样物质及肺泡灌洗液 PAS 和消化后 PAS 染色双阳性，同时 AB 染色、六胺银染色阴性。因此 PAP 的确诊需以肺活检或肺泡灌洗液的病理检查结果为依据，结合患者临床表现、影像学检查综合作出诊断。
PAP 的临床鉴别诊断包括多种疾病，尤其是继发性 PAP。据报道，继发性 PAP 最常见于血液系统疾病[4]。但本组 PAP 患者中 5 例继发于肺炎，各有 2 例继发于肺结核、肾病综合征，1 例继发于尘肺。
肺炎的临床症状为感冒或受凉后咳嗽、咳痰，双肺听诊多为呼吸音增粗或减低，CT 表现为斑片状阴影、磨玻璃影，以及实变、小叶中心结节、弥漫性支气管壁增厚、网状和线形模糊影、胸腔积液及淋巴结肿大[10]，与 PAP 的 CT 表现相似。且肺活检或肺泡灌洗液 HE 染色光镜下肺泡腔内可见含蛋白样物的炎性渗出液，肺泡间隔增宽，纤维组织增生，伴炎细胞浸润。炎性渗出物 PAS 染色阳性，亦与 PAP 的光镜表现类似，故两者鉴别有一定难度。但 PAP 表现为脂蛋白样物质消化后 PAS 染色与 PAS 染色双阳性，有助于区别炎性渗出液。临床给予抗感染、对症支持治疗后复查 CT 肺部阴影吸收，有助于排除 PAP。
肺结核的临床症状多变，可出现咳嗽、咳痰、活动后气促，双肺听诊为呼吸音粗。薄层 CT 表现同样多变，如出现条索、结节及片团影，与 PAP 的 CT 表现类似需要鉴别。PAP 继发于肺结核时影像学将更复杂[11-12]。本组 2 例肺活检组织学除查见 PAS 染色及消化后 PAS 染色阳性的嗜伊红无结构细颗粒状物质沉积在肺泡腔内，同时查见肉芽肿性炎伴小灶干酪样坏死，抗酸染色查见阳性杆菌，支持为继发于分枝杆菌感染的 PAP。
结合以上所述，分析患者误诊原因可能为：① PAP 的临床症状为咳嗽、咳痰伴进行性呼吸困难，病理组织学表现为肺泡腔内脂蛋白样物沉积，肺泡间隔增宽，纤维组织增生或纤维化，对应的影像学表现为磨玻璃影、网状影及结节影、条索影，与各种肺炎、肺结核甚至肺部肿瘤的临床表现及影像学表现容易混淆。② PAP 光镜表现为肺泡腔内可见嗜伊红无结构细颗粒状物质（脂蛋白样物质）沉积，需要与炎性渗出液、黏液、霉菌感染、肺泡内渗出液中所含的蛋白样物质相鉴别[13-14]。若肺泡腔内为黏液，则 PAS 染色及 AB 染色显示黏液均为阳性；若肺泡腔内渗出液由霉菌感染引起，则 PAS 染色、六胺银染色显示霉菌均为阳性；继发于特殊感染、肿瘤、尘肺的 PAP 患者，病理学结合临床资料找到患者的原发病，并且肺泡腔内蛋白样物 PAS 染色及消化后 PAS 染色双阳性即可确诊。③ PAS 染色阳性只能说明肺泡内有蛋白性物质，既可能是脂蛋白，也可能是糖蛋白，只有用淀粉酶将糖蛋白消化后 PAS 染色阳性才能说明肺泡腔内的蛋白性物质为脂蛋白[15]。因此 PAS 染色和消化后 PAS 染色双阳性才能确诊 PAP。
综上，PAP 少见、发病率低，部分临床、病理医生不熟悉，加之 PAP 的临床症状及体征、实验室检查无特异性，导致确诊周期长达数年，误诊率高。PAP 确诊需要临床、病理、影像三结合，病理医师应将 HE 染色、PAS 染色、消化后 PAS 染色及其他特殊染色相结合，尽量寻找、排查继发性病因。
