病原菌耐药问题已成为世界性难题，是社会各界特别是抗感染领域关注的重点[1]。我国从 2011 年开始进行全国范围内的抗菌药物专项整治活动，实施颁布相应的法规加强对抗菌药物应用及多重耐药菌的管控[2]。本研究回顾性调查了某大型教学医院在 2011 年 6 月实施抗菌药物整治项目前后住院患者抗菌药物使用强度（antibiotics use density，AUD）以及该院常规监测的 7 种细菌耐药性的变化趋势，以评估抗菌药物整治项目对抗菌药物耐药性及患者预后的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
某三级甲等大型教学医院拥有床位 4 300 张，年门、急诊量 544 万人次，年出院患者 26.37 万人次，年手术 17.53 万台次，患者数量大，危重患者居多，住院患者的抗菌药物使用方面存在用药指征不合理、品种选用不恰当、剂量疗程不规范的情况。2011 年该院积极响应国家倡导，成立了以院长为组长的抗菌药物专项整治活动领导小组，开展多部门联动的抗菌药物管理整治项目。该研究经四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批通过，审批号：2018 年审（411）号。
1.2 整改措施
该院对抗菌药物的使用、选择、处方、监管等进行干预整治，采用以行政干预为中心、医师的抗菌药物处方行为为干预对象的干预管理策略，同时结合原卫生部颁发的抗菌药物管理相关文件，制定了抗菌药物整治项目干预管理系列措施。
1.2.1 严格执行抗菌药物分级管理和授权
抗菌药物分为非限制使用、限制使用、特殊使用类，根据医师的职称予以不同级别的处方权，对于刚上岗的临床医师和住院总医师进行针对性培训和考核，考核合格方予以授权。
1.2.2 加大力度管理全院用药情况
严格规范围手术期抗菌药物使用，对相关外科科室的围手术期抗菌药物使用的时间、种类、规格、剂量及用法进行管控；严格审核和管理门诊部、住院部的抗菌药物医嘱，审核其用法用量及选药依据是否恰当；对发现的违规情况进行沟通和整改。每周进行 1 次汇总。
1.2.3 临床药师干预
由不同的临床药师分管不同的临床科室，每天到临床各科室参与医师查房、了解患者病情及用药情况，及时与临床医师进行沟通，对其临床用药进行适当的干预，也为临床医师提供抗菌药物使用的相关药学知识及管理措施的解读。
1.2.4 处方点评会议
每周进行 1 次处方点评小组会议，会议由药事委员会成员参与，由医教部质控科、药剂科、医院感染管理部、门诊药房、住院药房、相关科室临床医师、医院信息管理中心等参与，对于上一周违规的抗菌药物使用情况进行讨论及点评，同时听取出现违规使用现象科室的临床医师的意见，最后对于违规情况进行沟通与整改。
1.2.5 医院信息中心管理
根据发现的问题对于医院信息系统进行改进，利用信息中心对于临床不合理使用抗菌药物的数据进行提取和管理，通过医院信息系统对于全院抗菌药物的使用进行数据汇总和整理，每周 1 次或每 2 周 1 次呈报于处方点评会议进行讨论。
1.2.6 指标管理
将抗菌药物使用指标按照月份和年度纳入科室和部门绩效考核，实施奖惩措施。
1.2.7 加大宣传教育力度
在全院范围内针对不同级别的医师开展针对性的教育培训会议，由药剂科专家宣讲抗菌药物合理使用的必要性和当前趋势，由微生物专家讲解不同时期全院以及各个科室的病原菌耐药率的变化，由医院感染管理专家讲解多重耐药菌的当前趋势等，并在不同的科室针对该科室情况由临床药师针对性地开展宣讲，用不同的宣传教育方式提高医务人员的重视程度。
1.3 调查时间段
该院自 2011 年 6 月开始实施抗菌药物整治项目，不纳入 2011 年相关数据。调查阶段分为整治干预前（2009 年 1 月 1 日—2010 年 12 月 31 日）和整治干预后（2012 年 1 月 1 日—2016 年 12 月 31 日）。
1.4 评价指标
1.4.1 患者预后指标相关资料
通过医院信息管理系统，采集 2009 年 1 月 1 日—2010 年 12 月 31 日、2012 年 1 月 1 日—2016 年 12 月 31 日该院住院患者平均住院日和病死率。
1.4.2 抗菌药物使用相关资料
根据世界卫生组织推荐的限定日剂量（defined daily dose，DDD）和《新编药物学》（第 17 版）中的药物分类原则[3]，通过医院信息管理系统，统计 2009 年 1 月 1 日—2010 年 12 月 31 日（整治项目干预前）、2012 年 1 月 1 日—2016 年 12 月 31 日（整治项目干预后）2 个时间段的抗菌药物用药频度（累计 DDD 数，DDDs），计算 AUD，公式为：AUD=累计 DDD 数×100/同期收治患者人天数，单位为 DDD/（100 人天）。
1.4.3 细菌耐药率资料
以整治项目干预前后为 2 个时间段（2009 年 1 月 1 日—2010 年 12 月 31 日、2012 年 1 月 1 日—2016 年 12 月 31 日），从医院微生物资料库中采集整理干预前后的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌等 7 种该院常规监测的多重耐药菌的耐药率。根据原国家卫生和计划生育委员会发布的《医院感染管理质量控制指标（2015 年版）》[4]判断为多重耐药菌。耐药率采用 WHONET 的统计结果。
1.5 统计学方法
应用 SPSS 21.0 统计软件和 2013 版 Excel 电子表格对收集到的数据进行分析。计数资料采用频数、率进行统计描述；计量资料采用平均值进行统计描述。采用泊松检验比较干预前后不同阶段 AUD 的变化，采用 Pearson 相关分析法对住院患者 AUD 与预后指标的相关性进行分析，采用 χ2 检验分析干预前后多重耐药菌检出结果的变化。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 整治项目干预前后 AUD 的变化
整治项目干预前后，AUD 从干预前的 60.96 DDD/（100 人天），下降至干预后的 39.24 DDD/（100 人天）。见表 1。
表1
干预前后抗菌药物使用情况
2.2 整治项目干预前后多重耐药菌检出率的变化
该院实施抗菌药物管控干预后，金黄色葡萄球菌对苯唑西林的耐药率有所下降（P<0.001），而鲍曼不动杆菌（P<0.001）和肺炎克雷伯菌（P=0.011）对碳青霉烯耐药率增加。干预前后耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌、耐万古霉素的粪肠球菌和屎肠球菌的耐药率差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
干预前后多重耐药菌检出结果
2.3 抗菌药物使用情况与患者预后指标的相关性
AUD 分别从 2009、2010 年的 59.43、70.08 DDD/（100 人天）下降到 2016 年的 31.80 DDD/（100 人天）。经 Pearson 相关性检验，AUD 与平均住院日之间无相关性（r=–0.195，P=0.644），AUD 与病死率之间呈正相关关系（r=0.932，P=0.001）。见表 3。
表3
AUD 与患者预后指标的变化情况
3 讨论
抗菌药物耐药性已经成为全球关注的紧要问题。滥用抗菌药物和感染控制措施落实不到位是抗菌药物耐药性增加的两大确定性主要因素[5]。中国作为人口大国，是抗菌药物使用最多、最广泛的国家之一，各家医院均存在抗菌药物使用不恰当的现象，细菌耐药率也呈上升趋势，“超级耐药菌”临床分离率日益攀升[6]。因此对医院抗菌药物使用情况予以严格的干预管理有重要意义。
我国原卫生部自 2004 年以来先后颁布了《抗菌药物临床应用指导原则》《医院处方点评管理规范（试行）》《关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》等一系列政策文件，抗菌药物滥用现象得到一定控制；2011 年 5 月原卫生部发出《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》，以进一步加强抗菌药物的临床应用管理。某大型教学医院自 2011 年 6 月施行严格抗菌药物的干预管理，在干预期间，该院严格管理各级抗菌药物的处方授权，对于不同职称的医师予以不同级别的处方权，不具备高级职称的医师无法在医院信息系统开具特殊级别的抗菌药物（紧急情况除外）；临床药师深入各临床科室，了解临床科室抗菌药物使用情况，对于违规滥用现象及时进行干预，并且对于围手术期的抗菌药物使用进行严格监管，审核到不恰当的抗菌药物使用时呈报处方点评会议进行讨论，对违规现象进行针对性的沟通与整改；通过医院管理层面，将抗菌药物相关使用指标纳入科室的绩效考核，实施奖惩措施，同时全院范围内加大宣传教育和培训，提高在院每一位医务人员对相关政策、当前趋势的知晓率和对抗菌药物使用管理的重视程度，以规范临床用药情况。从表 1 可见，该院持续实施各项抗菌药物整治项目干预以来，AUD 明显下降，表明该院各项干预管理措施开展有效，执行到位，监管有力，干预后的抗菌药物使用情况有显著改善。
国内外有研究显示，抗菌药物的选择及用量与细菌的耐药性呈一定的正相关性[7-9]，抗菌药物的滥用是导致细菌耐药的重要原因之一。从本研究的结果来看，该院的抗菌药物管控对于细菌耐药率的影响却是多样性的（表 2）。干预前后金黄色葡萄球菌对苯唑西林的耐药率出现下降，但鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯（以亚胺培南为代表）耐药率反而增加，耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌耐药率以及耐万古霉素的肠球菌耐药率有所波动，但均无显著性变化趋势。同国内其他研究类似，碳青霉烯类抗菌药物（以亚胺培南为代表）的使用与鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药性呈正相关性[10-11]。可见该院在抗菌药物整治管控落实有效、AUD 明显下降的情况下，耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌仍然形势严峻，呈增加趋势。此结果同全国的变化趋势一致，中国细菌耐药监测研究显示我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率保持在高位，耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌比例明显上升[12]。国内不同的研究表明鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物亚胺培南的耐药率增长速度迅速，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌临床检出率逐年增加，肺炎克雷伯菌的分离株数逐年增加且对亚胺培南的耐药率有增加趋势[13-15]，均与本研究结果类似。
鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，多重耐药、广泛耐药、全耐药的鲍曼不动杆菌呈世界性流行，已成为我国院内感染最重要的病原菌之一[16]。国外报道发现耐碳青霉烯类抗菌药物的肠杆菌科细菌特别是耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌，其感染病例在美国等地区大量出现，其常引起严重感染且治疗困难，病死率高[17]。可见，对碳青霉烯耐药的革兰阴性菌仍是威胁住院患者健康的最大威胁，应当被尤为重视。但在目前碳青霉烯类抗菌药物往往被临床当作治疗多重耐药菌感染的最后一道防线。在抗菌药物的管控中，更应关注对于碳青霉烯药物的使用。同时，从本研究也可看出单靠抗菌药物管控措施并不足以应对多重耐药菌形势的变化，必须多措并举，同时加强落实其他的感染防控措施，如增强医务人员的手卫生依从性、严格进行医院环境的清洁消毒、严格执行无菌操作等，以减少耐药菌的传播。
在抗菌药物整治项目干预过程中，临床医务人员对于严格管控抗菌药物普遍存在担忧，如该措施是否会延长患者的住院日、是否会增加患者的病死率。通过对表 3 中该院 2009 年—2016 年的 AUD 和患者平均住院日、病死率的变化情况进行 Pearson 相关分析可看出，严格管控抗菌药物，对患者平均住院日并无相关影响；AUD 与患者病死率存在相关性，患者病死率随 AUD 的下降而下降，与其他的研究报道[18]结果一致。而综合医院的患者平均住院日和病死率的影响因素毕竟是多种多样的[19]，并非只受抗菌药物管控的影响，此研究仅是发现 AUD 和患者病死率之间存在相关性的现象，并不能说明二者之间具备因果关系，但可看出实施严格的抗菌药物管控，不会增加患者平均住院日和病死率，不会对住院患者的预后产生负面的影响。临床医务人员可减少该方面的担忧，严格按照国家标准合理使用抗菌药物。
总体来说，该院的抗菌药物整治项目各项措施成效尚可，实施了综合联动的干预管理，实行了多学科多部门的参与，涉及到多部门联合监管、教育培训、信息系统支持等诸多方面的内容，有效规范了院内患者抗菌药物的使用情况。同时在减少抗菌药物使用的情况下，并不会对患者的预后产生负面影响。对抗菌药物的整治管理是一个长期的过程，应当持续对抗菌药物的使用进行管控，适时调整监管措施，不断优化抗菌药物管理策略。
