有创机械通气（invasive mechanical ventilation，IMV）是通过人工气道在呼吸机的帮助下维持和改善患者呼吸情况的一种治疗技术，它是急危重症患者必不可少的救命术。但同时患者也有并发多种危重并发症的风险，如肺炎、肺水肿、肺栓塞、肺不张、肺气压伤、急性呼吸窘迫综合征和谵妄^[1-3]。这些并发症会导致 IMV 时间及住院时间延长，医疗费用及死亡率增加。美国每年有超过 30 万患者接受 IMV 治疗，因 IMV 所致急性肺损伤的患者病死率估计已经从 24.0% 增加到 60.0%^[4]。其中，呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是接受 IMV 患者最常见的并发症之一。据报道，10.0%～20.0% 接受 IMV 的患者会发生 VAP^[5]。IMV 并发症的监测一直以来也仅限于 VAP。然而，越来越多的感控人意识到了 VAP 监测因其诊断标准多样、较为主观以及很难实现自动化监测等弊病造成了监测难度的增加^[6-7]。为了解决这些问题，2013 年 1 月，美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）与专业团体共同提出一个新的监测定义—“呼吸机相关事件（ventilator-associated events，VAE）”^[8-9]。VAE 将对 IMV 患者的监测范围由肺炎扩展到 IMV 相关并发症层面上来，采用的监测指标更为客观且能够实现自动化监测，从而使监测变得更准确且富有效率。然而，VAE 也存在对 VAP 识别率低、易被人为干涉等局限性。所以，VAE 究竟是否适用于感染防控监测与效果评价尚需进一步在临床实践中验证。本文旨在对目前 VAE 的研究进展作一介绍。

1   VAE 监测的提出背景

1.1   VAP 监测的局限性

1.1.1   诊断标准复杂、主观性大导致可比性低

VAP 发生率一直都是医疗保健单位对于 IMV 患者医院感染监控的常用指标。然而，VAP 的诊断标准较多，关于如何更好地结合这些标准尚未达成共识。最近一项研究比较了来自美国 5 个组织制定的 6 种不同的 VAP 定义，并证明它们各自识别不同患者，产生不同的 VAP 发生率（4.0%～42.0%）^[10]。典型的 VAP 诊断标准包括“新的或逐渐扩大的浸润阴影”“分泌物增加”“氧合恶化”等征象。因这些征象均较主观，故 VAP 发生率的高低常取决于鉴定者/审查者对患者体征诠释的严谨程度。与组织学相比，临床医生和感染管理人员的主观判断出错率更高。影像学改变、病原学诊断以及临床表现是 VAP 的主要诊断标准，然而这些诊断依据均缺乏客观性。有研究显示，约 50.0% 临床诊断为 VAP 的患者尸检后并未发现肺炎组织学的证据^[11]。多项研究表明，对于同一 VAP 患者的评估，不同鉴定者/审查者之间的分歧率也很高（9.0%～38.0%）^{[1-2, 12]}。这致使不同机构间很难进行 VAP 发生率的比较，甚至相同机构在不同时期也很难进行比较。

1.1.2   归因病死率相对较低

一篇纳入 24 篇随机干预试验的 meta 分析报道 VAP 的总体归因病死率仅为 13.0%^[3]。由此可见，VAP 并不是 IMV 患者发生死亡的全部原因，甚至可能只占很少一部分。因此，仅对 IMV 患者进行 VAP 监测和防范，可能并不是预见和改善患者结局的最好方法^[13]。另外，后续研究采用新的统计方法并调整重要的合并症，结果发现 VAP 患者死亡的风险并没有先前研究报道的如此之高^{[3, 14-15]}。

1.1.3   容易人为干涉

由于 VAP 监测主要靠人力（特别是影像学读片环节的存在），因此实现自动化监测成为一个举步维艰的设想。而自动化设想的破灭成就了人为操纵数据的可能。也就是说，VAP 发生率的降低可能仅仅是由于监测标准把握的人为改变，而不是由于感染防控的真正改善^[16]。另外，VAP 的鉴定者和/或审查者可能会在设置对照组的环节或在干预期间更严格地应用 VAP 诊断标准，这将导致 VAP 例数的“人为”减少。

1.2   VAE 监测应运而生

2011 年—2012 年期间，美国 CDC 联合多个医疗保健团体共同研讨、攻关、调整新的专门针对成年 IMV 患者相关并发症的监测方法，以此来克服传统 VAP 监测的局限性^[17]。2013 年 1 月，美国 CDC 正式提出 VAE 这一新的监测定义，用以取代长期以来一直使用的 VAP 监测，并在随后几年中逐步更新完善。目前，该定义指南已经更新至 2018 年 1 月版本，仍然仅适用于成人，对于 VAE 在新生儿和儿童患者中的应用尚未达成共识。

2   VAE 的定义和危害

2.1   VAE 的定义

VAE 的定义是采用客观标准制定的综合定义：① 机械通气患者的呼吸情况在经历一段稳定或改善期后恶化；② 感染或炎症证据；③ 呼吸道感染的实验室证据^[17]。VAE 的定义包括以下 3 个等级：① 呼吸机相关并发症（ventilator-associated condition，VAC）：在患者每日最低呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）或吸氧浓度（fraction of inspiration，FiO₂）保持稳定或逐渐降低的状态维持≥2 d 之后，每日最低 PEEP 升高≥3 cm H₂O（1 cm H₂O=0.098 kPa）或每日最低 FiO₂ 升高≥20.0% 并且连续≥2 d；② 呼吸机相关感染并发症（infection-related ventilator-associated complication，IVAC）：白细胞计数在 IMV 2 d 后以及 VAC 2 d 内出现≤4 个或≥12 000 个/mm³或者体温在相同时间段内>38℃ 或<36℃ 且新使用 1 种或多种抗菌药物持续≥4 d；③ 疑诊肺炎：呼吸道标本在 IMV 2 d 后以及 VAC 2 d 内培养阳性和/或痰或支气管肺泡灌洗液在相同时间段内含有≥25 个中性粒细胞或低倍镜视野且≤10 个鳞状上皮细胞^[17-18]。2017 年 1 月版及之后发布的 VAE 定义指南中把之前的疑诊肺炎和拟诊肺炎合并为疑诊肺炎^{[17, 19]}。

需要注意的是，VAE 包含 VAC、IVAC 和疑诊肺炎。另外，VAC 包含 IVAC 和疑诊肺炎，IVAC 包含疑诊肺炎。相比 VAC 和 IVAC，VAE 的第 3 个层次—疑诊肺炎和传统 VAP 相似（都存在实验室病原菌的检测）。更有美国学者认为，疑诊肺炎在留取标本、进行标本实验以及出具报告时和传统 VAP 一样也存在过多人为因素，把其连同 VAC 和 IVAC 纳入 VAE 的定义不妥^[15-16]。因此建议只有 VAC 和 IVAC 用作公开上报、机构间比较以及成本绩效核算^[15-16]。

2.2   VAE 的发生率

2014 年，Zhu 等^[20]在 15 所三级甲等医院重症监护病房（intensive care unit，ICU）开展研究，获得的 VAE 发生率为 11.1 例每千机械通气日；2014 年 1 月—2015 年 9 月朱仕超等^[21]在某西南重症中心进行的 VAE 目标性监测中得到 VAE 例次发生率为 22.25 例每千机械通气日；来自江苏省某三级甲等医院的单中心研究报道 VAE 发生率为 7.53 例每千机械通气日^[22]；胡欣等^[23]报道的数据为 14.89‰；美国国家医疗保健安全网（National Healthcare Safety Network，NHSN）报道的数据为 13.8 例每千机械通气日^[24]；来自美国 3 所医院的一项多中心研究显示 VAE 发生率为 21.2 例每千机械通气日^[25]；一项对 20 356 例 IMV 患者进行调查的回顾性队列研究报道 VAE 发生率为 12.4‰^[26]。一篇纳入 18 项国外研究的 meta 分析显示 VAE 总体发生率为 13.8%^[27]。通过国内数据可见，我国三级甲等医院 ICU 的 VAE 发生率高低不一，另外，由于缺乏其他等级医院的数据报道，所以无法得出一个相对稳定的发生率范围。

3   VAE 监测的优势和不足

3.1   VAE 监测的优势

3.1.1   较好预测 IMV 患者的预后

多项研究表明，VAE 和患者的不良预后显著相关^{[22, 25-26, 28-36]}。一项回顾性研究报道，VAE 的发生与患者气管导管留置时间延长、住院时间延长及病死率升高相关^[26]。另一项多中心回顾性研究显示，VAE 患者比非 VAE 患者的气管导管留置时间延长 6.0 d，住院时间延长 5.0 d，死亡率增加 2.0 倍，而 VAP 仅与导管留置时间和住院时间相关而与死亡无关^[25]。法国一项大型多中心前瞻性队列研究表明，VAE 造成了抗菌药物使用的增加^[36]。国内一项多中心研究证实，与非 VAC 组相比，VAC 组患者 ICU 住院时间延长 6.2 d，IMV 持续时间延长 7.7 d，住院病死率增加（50.0% vs. 27.3%）^[20]。国内另一项前瞻性单中心监测研究显示，出 ICU 时病死、ICU 入住天数、住院总费用以及 IMV 时间是 VAE 预后的相关因素，VAE 患者比非 VAE 患者的病死率增加（56.7% vs. 11.8%）^[22]。

3.1.2   诊断指标更客观

对 VAE 监测的第 1 个层次—VAC 的诊断，仅需要每日最低 FiO₂ 以及每日最低 PEEP 这两个客观指标。对 VAE 监测的第 2 个层次—IVAC 的诊断，则需要每日最高和最低白细胞计数、每日最高和最低体温、抗菌药物使用种类及天数这 6 个客观指标。因此，VAE 定义可以使数据收集和分析不再依赖于主观意识，从而实现对医疗护理质量的客观监控。

3.1.3   可实现自动化监测

能够节省大量时间和人力、提高监测效率无疑是自动化监测的优势。VAE 定义的客观性成为呼吸机设置等参数与电子信息系统同步的基石。使用新定义监测，每例患者平均需要 1.8 min；而使用传统 VAP 定义监测则每例患者平均需要 39 min^[25]。一项来自美国波士顿医疗保健科学中心的研究使用自动化算法对 2008 年—2013 年入住 ICU 的 26 466 例患者进行分析，证实自动化算法的可靠性（特异度为 100.0%，灵敏度为 93.5%）^[35]。另外，为了帮助用户学习 VAE 定义，美国 CDC 开发了一个基于网络的“VAE 计算器”^[37]。这个计算器允许用户输入患者的 VAE 数据元素从而给出判读结果。

3.2   VAE 监测的不足

3.2.1   VAE 监测不能很好地识别大多数 VAP 患者

VAP 只占 VAE 的一部分比例，在定义中主要体现在第 3 个层次—疑诊肺炎，VAE 监测不能辨识大多数 VAP 患者。一项前瞻性研究显示，VAE 定义诊断出的疑诊肺炎与传统 VAP 诊断出的感染患者大相径庭^[38]。另一项前瞻性研究报道，采用疑诊肺炎对院内感染肺炎患者进行诊断，结果 VAP 阳性病例显著减少^[39]。也有研究显示，将近 80.0% 诊断为 VAP 的患者不能满足 VAE 的标准^[31]。然而值得注意的是，不同文化下的漏诊率可能不同。那么我国 VAE 对 VAP 的识别情况如何？国内的一项前瞻性调查报道，仅有 41.7% 的 VAP 患者符合 VAE 标准^[23]；Fan 等^[27]2016 年的一项 meta 分析显示，VAE 监测仅能识别 40.0% 的 VAP 患者。

3.2.2   VAE 的可预防性缺乏足够证据

Boyer 等^[34]前瞻性研究了 2013 年 1 月—12 月共 1 209 例纳入患者进行调查，发现 25 例 VAC（37.3%）被判定为潜在可预防事件。更有人推测 VAE 只是基础疾病的监测指标而非可预防的并发症^[40-41]。由于目前关于 VAE 预防性的前瞻性和干预性研究均严重缺乏，所以关于 VAE 究竟是否可以被预防尚无法得出定论。

3.2.3   VAE 监测也容易被人为干涉

VAE 定义明确规定只有连续 2 d PEEP 和/或 FiO₂ 不变且连续至少 2 d 升高相应幅度才可被诊断为 VAE。然而，国外学者发现可通过至少 2 种方法对 VAE 的监测进行人为干涉，从而致使监测数据的真实性降低：① 短期（2 d）内交替升高或降低 PEEP 和/或 FiO₂，从而造成基线数据不稳定，进一步实现对 VAE 监测的躲避；② 在患者 IMV 初期设置较高的 PEEP 和/或 FiO₂，继而根据患者氧合情况的好转降低参数，从而避免了参数升高的情况^[42] 。VAE 这一定义出现的最初目的之一是要减少人为干涉，对于 VAP 同样存在的这一弊端，VAE 作为新定义的提出没有很好地克服，也遭到不少学者的批判。

3.2.4   VAE 监测在新生儿及儿科的应用

VAE 监测在新生儿及儿童患者中的应用尚未达成共识。2016 年，Cocoros 等^[43]组织的一次多中心回顾性队列研究考虑了儿科 VAC 的 12 种不同定义，并且提出小儿 VAC 采用每日最低 PEEP 增加≥4 cm H₂O 或每日最低 FiO₂ 增加≥0.25 的定义能够显著提高识别儿科患者不良结局风险的可能性。还有一项回顾性研究证实，成人 VAE 定义对于儿科 VAP ［CDC/有阳性微生物标本发现的 VAP 定义（PNU2）］ 的识别灵敏性差、特异性好^[44]。2016 年的一项研究发现，在 IMV 中，VAE 定义监测出的与传统 VAP 定义监测出的儿童危重患者的 VAP 发生率一致性较差^[45]。VAE 是否适合新生儿和儿童患者的监测、如何监测等疑问尚需大量多中心前瞻性研究来揭示。

4   VAE 的危险因素

目前，关于 VAE 危险因素的研究仍较为缺乏。大多数 VAE 都是由肺炎、液体过剩、肺不张以及急性呼吸窘迫综合征等并发症引起的^[46]。Sim 等^[47]报道的多元分析结果显示创伤和肺水肿患者的 VAE 发生风险更高。Harris 等^[48]认为对氯己定含漱液口腔护理的依从性增高，VAE 的发生率反而增高。Guess 等^[49]的研究结果显示在儿科 ICU 中 VAC 的危险因素为平均吸气压峰值和急性肾损伤，IVAC 的危险因素为急性肾损伤和神经肌肉萎缩。目前证据较多且较权威的可控危险因素有：苯二氮䓬类药物等镇静药物的使用、液体负荷过多、高潮气量机械通气。

4.1   镇静药物的应用

美国一项病例对照研究显示，插管前使用苯二氮䓬类药物、较大剂量阿片类以及肌松药物的使用是 IVAC 的危险因素^[50]。美国另一项大型队列研究显示，苯二氮䓬类药物和丙泊酚的使用可以增加患者发生 VAE 的风险^[51]。深度或持续镇静可能通过延长患者 IMV 时间以及增加 VAE 相关并发症（肺不张、误吸、呼吸道分泌物清除障碍等）发生率这两种机制增加 VAE 的发生风险。有大量证据表明，每日镇静中断可以缩短住院和 IMV 时间，并可以降低病死率^[52-54]。

4.2   液体过剩

相关研究显示，液体过剩导致了将近一半的 VAE^{[20, 25, 33, 35]}。美国一项病例对照研究发现，液体过剩是 VAE 的独立危险因素^[55]。一项随机对照试验证实，能够显著减低 VAE 发生率的措施之一就是加强对液体输入的管理^[56]。另外，保守液体复苏比自由复苏策略有更多的呼吸机停用天数^[50]，也可以间接证明液体过剩与 VAE 的相关性。

4.3   高潮气量机械通气

Hayashi 等^[30]实施的一项病例对照研究结果显示，VAE 发生的独立危险因素之一为高潮气量通气。美国一项病例对照研究显示，呼吸机指令通气模式增加了 VAC 发生的可能性^[51]。

5   VAE 的预防

目前专门针对 VAE 的预防策略建议尚未出台。一项美国北部地区的前瞻性研究表明，提高传统 VAP 预防策略的执行率可以减少 VAP 以及 VAC 的发生，但不能减少 IVAC 的发生^[31]。基于此，美国 CDC 的 VAE 防控策略指南（2014 更新版）在现有预防 VAP 研究的基础上，从机械通气时间、入住 ICU 时间、病死率和住院费用等角度来分析当前临床上预防 VAP 和 VAE 的各种干预措施^[57]。预防 VAE 的有效策略可能包括：避免插管、减少镇静剂的使用、每日联合执行自发觉醒试验（spontaneous awakening trials，SAT）和自主呼吸试验（spontaneous breathing trial，SBT）、早期康复锻炼、控制输液、限制输血、带声门下分泌物吸引气囊的气管导管、小潮气量机械通气等^[57]。

然而，目前仅有“每日联合执行 SAT 和 SBT” 这一措施存在能够降低 VAE 发生率进而改善患者预后的证据等级较高的循证依据。美国 CDC 进行的一项前瞻性多中心干预研究显示，增强联合执行每日 SAT 和 SBT 可以降低 VAC 和 IVAC 的发生风险^[18]。多项研究结果均显示，SAT 和 SBT 对于重症患者发生 VAE 起保护作用^{[18, 31, 58]}。

另外，多项研究表明，既有预防 VAP 集束化干预策略并不能降低 VAE 发生率^[59-60]。2018 年来自美国田纳西州的一篇巢式病例对照研究显示，呼吸机集束化策略（ventilator bundle，VB）的依从性与 VAE 的风险降低无关，并且对氯己定口腔护理的依从性越高，VAE 的发生风险越大^[59]。该试验的 VB 包括：床头抬高 30～45°、SBT、Richmond 躁动镇静评分量表的目标设定和评估、口腔护理（包括声门下吸引、氯己定擦拭和刷牙）、应激性溃疡预防、深静脉血栓形成的预防^[59]。2016 年，Klompas 等^[60]的一篇回顾性队列研究结果表明，VB 中 SBT 与较低的 VAE 相关，其他措施都和 VAE 不相关。该研究的 VB 包括：氯己定口腔护理、床头抬高、SBT、镇静药物输注中断、应激性溃疡预防以及血栓预防，其中，应激性溃疡预防和每日使用氯己定口腔护理的依从性增高反而增加 VAE 的发生率^[60]。

6   总结与展望

2014 年，美国共 1 824 家医院向 NHSN 汇报 VAE 的发生情况。我国也有很多试点医院开始对 VAE 进行监测^{[21, 23, 61-62]}。然而，VAE 究竟是我们监测 IMV 患者发生院内感染的有利工具，还是并不能取代传统 VAP 的不成熟定义，尚需要广大学者和专家不断评估和验证。最值得注意的是，VAE 源自美国，而美国的诸多指南均基于其价值购买服务和其国家系统、公共资源制定，在我国及其他国家是否会出现“水土不服”，尚需大量的调研验证并需结合各自的价值观、资源等综合考虑，切不可生搬硬套。当然，VAE 监测定义的提出本身即是一项值得赞赏和学习的举措，对现有监测方法的不断改进甚至推翻是作为科学工作者必备的批判质疑精神。综上所述，VAE 在我国的适用性、VAE 在我国的危险因素及其干预策略均尚需大量研究进行验证。