脑卒中具有高致残率、高致死率、高复发率的“三高”特点[1]。脑梗死是脑卒中最常见的类型，而大面积脑梗死（large hemispheric infarction，LHI）是脑梗死最为严重的类型之一[2]，多项随机对照试验显示去骨瓣减压术可降低 LHI 患者病死率，但受限于手术存在时间窗窄、年龄限制、存活患者合并严重残疾等不足，受益的患者非常有限[3-5]。因此探索与 LHI 的发生相关的因素对于认识疾病及采取相应干预措施具有重要意义。既往研究表明轻度非致死的缺血可通过多种途径激发机体自身神经保护机制，从而使脑组织对严重的缺血事件具有更好的耐受性，如形成更小的梗死体积[6-8]。因此基于缺血预处理机制，我们推测缺血性脑小血管病（腔隙、脑白质病变）与 LHI 发生风险较低可能相关。脑小血管病是指由各种病因导致的影响脑小动脉、微动脉、小静脉和毛细血管的一组临床、影像、病理综合征。其影像标志物主要有腔隙、白质病变、脑出血、微出血、脑萎缩等[9-10]。随着 MRI 技术的进步和普及，脑小血管病变被更多地发现，这为研究脑小血管病影像标志物与 LHI 的关系提供了可能。本研究基于四川大学华西医院脑血管病中心前瞻性成都卒中登记库，分析缺血性脑小血管病影像标志物存在与否及其严重程度与 LHI 发生的相关性，为及早预测及预防 LHI 的发生提供新思路和科学依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
连续纳入 2015 年 1 月 1 日—2016 年 3 月 30 日就诊于四川大学华西医院神经内科住院部、发病 1 个月内的脑梗死患者。脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》诊断标准[11]，LHI 诊断标准（至少具备其中 1 条）：入院头部 CT 低密度影超过 1/2 大脑中动脉供血区域或 6 h 内超过 1/3 大脑半球；或入院头部 MRI 梗死面积大于同侧半球的 2/3[12]。纳入标准：① 符合上述脑梗死诊断标准，梗死累及大脑中动脉供血区；② 发病年龄≥18 岁；③ 发病至入院时间≤30 d。排除标准：① 有 LHI 病史；② 合并非缺血性脑白质病变；③ 患者资料不全或不合作。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理分委会审批通过，审批号：2015 年审（300）号。
1.2 资料收集
全面收集患者的人口学信息（年龄、性别），入院时卒中病情严重程度［采用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评估患者入院时的意识水平］、神经功能缺损程度［采用美国国立卫生院脑卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale）评估］，既往史：高血压［明确高血压病史、接受抗高血压药物治疗、至少间隔 1 周以上 2 次测量血压>140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］、糖尿病（明确糖尿病病史、接受胰岛素或口服降糖药物治疗、空腹血糖>7.0 mmol/L 或随机血糖>11.1 mmol/L）、高脂血症（明确高脂血症病史、接受降脂药物治疗、血清胆固醇>5.72 mmol/L 或甘油三酯>1.70 mmol/L）、饮酒史（平均每日摄入乙醇>50 g，并持续时间长于 1 年）、吸烟史（每日吸烟>10 支，并持续时间长于 6 个月）、心房颤动（房颤）病史、脑梗死病史等，以及患者入院后情况：发病距入院时间、入院后是否进行溶栓、急性脑卒中治疗低分子肝素试验分型标准（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型。
1.3 影像学数据采集及判读
入院后对患者进行头颅 CT 及 CT 血管造影（CT angiography，CTA）检查。使用德国西门子公司 Definition Flash 双源 CT 仪进行扫描。CT 扫描参数：管电压 120 kV，管电流 60 mA，扫描视野 220 mm，矩阵 512×512。并进行 MRI 检查，采用德国西门子公司 3.0 T 的 MRI 仪进行扫描，MRI 扫描参数：T1 加权，重复时间（time of repeat，TR）为 1 600 ms，回波时间（time of echo，TE）为 8.6 ms；T2 加权，TR 为 4 500 ms，TE 为 105 ms；磁共振成像液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）像，TR 为 6 000 ms，TE 为 100 ms。
由 2 名经统一培训的神经科医师对患者入院后头颅平扫 CT、CTA、磁共振血管成像（MR angiography，MRA）、数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、MRI 等影像结果进行阅读，对读片医生隐藏患者的临床资料，通过讨论解决分歧；为了避免 LHI 病灶对脑小血管影像标志物的影响，所采集影像数据均读取病灶对侧大脑半球影像指标。具体采集以下影像学数据：
① 腔隙：腔隙是指腔隙性脑梗死病灶组织坏死和液化被吞噬细胞移走形成的含脑脊液的空腔，主要由急性脑小血管闭塞导致的急性缺血引起，病灶大小一般为 3～15 mm，常见于基底节、丘脑、脑干、脑白质区。在 MRI T2 加权成像（T2 weighted imaging，T2WI）呈高信号，T1 加权成像（T1 weighted imaging，T1WI）和 FLAIR 像呈低信号，边缘常有高信号，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈等/低信号[13]。
② 脑白质病变情况：脑白质病变是指位于脑白质区域内，在 MRI 上 T1WI 呈等信号或低信号，T2WI、FLAIR 上呈高信号，与脑脊液信号不同；非血管性脑白质病变不予以评估。采用 Fazekas 量表[14]对患者白质病变严重程度进行评估。Fazekas 量表分值为 0～6 分，分值越高说明脑白质病变越严重，该量表将脑室旁和深部白质病变分开评分，得分相加计算总分[15]。脑室旁高信号评分[16]：0 分为无病变；1 分为帽状或者铅笔样薄层病变；2 分为病变呈光滑的晕圈；3 分为不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部白质高信号：0 分为无病变；1 分为点状病变；2 分为病变开始融合；3 分为病变大面积融合。
③ 脑萎缩：采用目测法，与正常同龄人相比，并参考 Farrell 等[17]给出的脑萎缩严重程度参考图，只要出现脑萎缩，本研究均予以记录。脑萎缩主要表现为：与正常同龄人相比，脑萎缩患者脑沟、脑池及脑室明显增宽；侧脑室额角、枕角、颞角变圆钝，应和生理变异及脑积水相鉴别，脑萎缩额角通常为钝角，脑积水通常为锐角。
④ 血管狭窄部位：根据入院后 CTA、MRA 或 DSA 明确患者血管狭窄部位，分别记录颈内动脉狭窄、大脑中动脉狭窄、非大动脉狭窄、颈动脉合并大脑中动脉狭窄的情况。
1.4 主要结局指标
是否发生 LHI。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。计量资料根据是否服从正态分布，采用均数±标准差或中位数（下、上四分位数）或数值范围表示；计数资料采用频数与百分比表示。计量资料的组间比较，正态分布的连续变量采用独立样本 t 检验，非正态分布的计量资料采用 Mann-Whitney 秩和检验；计数资料的组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。对于单因素分析有统计学意义（P<0.05）及查阅文献有临床意义的临床及影像学因素进一步采用多因素 logistic 回归校正混杂因素，分析脑小血管标志物存在与否及其严重程度与 LHI 发生的独立相关性，计算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 纳入患者基本特征及单因素分析
本研究共筛选 875 例脑梗死患者，最终纳入符合纳入标准的患者 503 例，其中 LHI 患者 111 例（22.1%），非 LHI 患者 392 例（77.9%）。503 例患者中男 311 例（61.8%），女 192 例（38.2%）；平均年龄（63.05±14.29）岁。与非 LHI 组相比，LHI 组脑白质病变更少，Fazekas 分值更低，Fazekas 评分>1 分更少，合并腔隙更少，糖尿病比例更低，房颤病史比例更高，发病到就诊时间更短，入院时神经系统症状更严重：NIHSS 评分更高，GCS 分值更低，梗死伴出血比例更高，中线移位比例更高，血管狭窄分布、TOAST 分型存在差异。两组间年龄、性别、高血压病史、高脂血症病史、脑梗死病史、吸烟、饮酒、合并脑萎缩及是否溶栓治疗差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
LHI组与非LHI组患者基线资料比较
2.2 脑小血管病缺血性影像标志物与LHI相关性的多因素分析
为了进一步研究缺血性脑小血管影像标志物与 LHI 发生的关系，根据单因素分析结果、文献查阅及临床重要性将以下变量纳入 logistic 回归模型进行多因素校正，分别分析合并脑白质病变、Fazekas 分值、Fazekas 评分>1 分、合并腔隙与 LHI 发生的相关性：年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、房颤病史、脑梗死病史、吸烟、入院 NIHSS 评分、入院 GCS 评分、TOAST 分型、血管狭窄部位。结果显示：校正了上述混杂因素后，存在脑白质病变［OR=0.182，95%CI（0.050，0.660），P=0.010］、Fazekas 分值较高［OR=0.770，95%CI（0.611，0.970），P=0.027］和 Fazekas 评分>1 分［OR=0.490，95%CI（0.259，0.928），P=0.029］与 LHI 发生风险降低独立相关，而合并腔隙与 LHI 发生风险非独立相关［OR=0.583，95%CI（0.265，1.279），P=0.178］。入院 NIHSS 评分及房颤病史是 LHI 发生的独立危险因素（P<0.001），血管狭窄部位是 LHI 发生的影响因素（P<0.001），当以颈内动脉狭窄为参照时，大脑中动脉狭窄无统计学意义（P>0.001）。TOAST 分型与 LHI 发生风险非独立相关（P>0.05）。见表 2～6。
表2
变量设置
表3
脑白质存在与否与LHI相关性的多因素logistic回归分析
表4
脑白质Fazekas分值与LHI相关性的多因素logistic回归分析
表5
Fazekas评分是否>1分与LHI相关性的多因素logistic回归分析
表6
腔隙存在与否与LHI相关性的多因素logistic回归分析
3 讨论
LHI 起病急、进展快、病死率高，目前缺乏有效的治疗方法，一旦发生危害巨大。因此探究与 LHI 发生相关的因素对其预防及治疗具有重要的临床意义。本研究基于四川大学华西医院脑血管病中心成都卒中登记库，纳入了 503 例四川大学华西医院 2015 年 1 月 1 日—2016 年 3 月 30 日期间入院的大脑中动脉供血区梗死患者，分为 LHI 组（111 例）和非 LHI 组（392 例），分析了与 LHI 发生的相关因素及缺血性脑小血管影像标志物与 LHI 发生的独立相关性。与非 LHI 相比，LHI 患者脑白质病变及腔隙的检出率均较低。脑白质病变的发生及其严重程度（较高的 Fazekas 评分及 Fazekas 评分>1 分）均在非 LHI 组更多，与 LHI 发生独立相关，可能是降低 LHI 发生风险的独立相关因素。
由于方法学、研究对象年龄分布及评估脑白质病变方法精度的差异，脑白质病变发病率的分布范围很广，从 22% 到 96% 不等[18]。本研究纳入患者的平均年龄为 63.05 岁，结果显示 93.7% 的 LHI 患者合并脑白质病变，98.2% 的非 LHI 患者合并脑白质病变。既往研究也显示类似的检出率，1 项纳入 1 077 例 60～90 岁老年人群的研究显示，出现脑室旁或皮质下白质病变的人群占 95%[19]。另一项研究纳入 170 例平均年龄为 68.1 岁的轻度认知功能障碍的患者，结果显示 MRI 皮质下高信号的检出率为 92.6%[20]。LHI 组更少合并脑白质病变的可能机制为：脑白质病变通过慢性缺血预处理机制增强了脑组织对缺血的耐受能力，在缺血事件发生时形成更小的梗死体积，故而导致在 LHI 患者中更少合并脑白质病变。值得注意的是，虽然本研究中脑白质病变的检出率在两组人群中有统计学差异，但由于其在两组患者中的检出率均很高，故缺乏特异性。
本研究发现较高的 Fazekas 评分及 Fazekas 评分>1 分可能降低 LHI 发生的风险，提示合并更明显脑白质病变的患者梗死体积更小。其可能的机制如下：合并慢性脑缺血病变的患者往往具有更多的脑血管危险因素，使得这类患者具有更多的机会接受脑卒中二级预防治疗，对脑缺血事件发生已采取较长期的干预。另一种可能的机制为：脑白质病变更常见于相对皮质供血更差的脑室周围，这提示慢性缺血可能是脑白质病变的重要发病机制[21]，故脑白质病变严重程度一定程度上代表了缺血强度。合并一定强度白质病变的脑组织可能经历了机体自身的缺血预处理，进而在严重的缺血事件发生时具有更强的耐受性，不易形成 LHI。Bill 等[22]对于他们发现的现象也用用类似的机制来解释：在重症脑梗死患者中发现既往的卒中、短暂性脑缺血发作或视网膜缺血与患者 3 个月的良好预后独立相关。Feng 等[23]发现合并脑白质病变减少了症状性腔隙性脑梗死的发生。更多研究直接支持缺血预处理能够减少梗死体积、改善患者预后，甚至小血管病患者也能从缺血预处理中受益[7, 24-25]。而 Henninger 等[26]发现在急性脑梗死的患者中重度脑白质病变与患者脑梗死体积增加有关，其梗死体积阈值为 27 mL，该研究与本研究结果不同的可能有：该研究仅纳入了大脑中动脉分支梗死的患者；其使用不同的量表 van swietend 量表进行脑白质严重程度评估；且该研究并非针对 LHI 患者。该研究认为严重的脑白质病变导致了脑血管床减少，当缺血事件发生时小血管血流募集能力下降进而引起梗死体积的增大。Ay 等[27]研究也显示脑白质病变体积是梗死体积增长的独立预测因子。综上，需要进一步研究明确脑白质病变与 LHI 之间的关系。
本研究显示腔隙的检出率与 LHI 的发生无独立相关性。腔隙是指腔隙性脑梗死病灶脑组织坏死液化吸收后形成的含脑脊液的空腔，一般由急性小血管闭塞引起[28]。腔隙和脑白质病变都是缺血性脑小血管病，但其与 LHI 发生未显示出独立相关性，可能的机制为：① 腔隙的发病率比脑白质病变更低，本次研究的病例数有限，导致对于腔隙的统计效能有限；② 和白质病变相比，腔隙在大脑半球中为非对称分布，LHI 的大片病灶可能掩盖部分腔隙导致腔隙检出率并非真实情况；③ 腔隙一般被认为是由急性的小血管闭塞导致的完全性梗死，而脑白质病变则被认为是由慢性缺血低灌注导致的，为不完全的脑梗死[29]。故推测腔隙相比脑白质病变其缺血预处理的时效性更短，当缺血事件发生时其对缺血的耐受能力更差。
本研究全面系统地收集了患者人口学资料及影像学及治疗相关资料，由经过统一培训的 2 名神经内科医师读取患者的影像学数据，通过讨论解决分歧；采用 logistic 多因素回归分析校正混杂偏倚，故本研究的研究结果可靠。因脑小血管病变通常在大面积脑梗死发生之前就存在，本研究初步发现脑白质病变的发生及严重程度（较高的 Fazekas 评分）分别与 LHI 的发生独立相关，为 LHI 的早期预测及预防提供了线索，但需要更多研究予以进一步证实。但本研究尚存在以下局限性：① 部分 LHI 患者因为病情危重在入院前就死亡而无法纳入本研究，故本研究不可避免地存在选择性偏倚。② 本研究仅纳入在四川大学华西医院神经内科就诊的患者，为单中心研究，存在就诊偏倚。③ 脑梗死体积与影像学检测时间点有关，本研究未对纳入研究患者的头部影像学检查时间进行分段和限制。主要原因是本研究为回顾性的病例对照研究，而临床实际中由于病情危重及经济情况等原因很少有患者完善多次影像学检查。④ 目前 LHI 的诊断标准尚不统一，根据 2017 中国专家共识 LHI 的诊断采用 CT 或 MRI，它们对诊断标准规定的梗死面积有所不同，这是由于 MRI 和 CT 影像学特点不同、MRI 对基底节区、脑室旁、额叶等异常脑区的检出范围比较广、CT 层数相对较少等[12, 30-31]。我们采用多数研究标准。但受能够完善影像学检查患者样本量限制，CT 和 MRI 对 LHI 检测的一致性尚不明确，但本研究为初步定性研究，今后需进一步扩大样本量，采取更精准的影像评估标准。⑤ 本研究采用临床常用的视觉评分量表对脑白质病变的严重程度进行评分，并非定量评估，在进一步的研究中可采用图像后处理技术对脑白质病变体积、部位等进行更为精准的评估。
综上所述，脑白质病变发生率在非 LHI 组更多，病变程度更重，可能是降低 LHI 发生风险的独立相关因素。本研究尚未发现合并腔隙与 LHI 的发生独立相关性。上述结果提示缺血性脑白质病变可能通过缺血预处理机制产生脑保护作用。后续研究需进一步开展前瞻性、大样本、多中心的研究，更为精确地深入探索脑小血管病与 LHI 的关系。
