肾癌起源于肾实质，其病理学类型众多，透明细胞癌是最常见的类型，约占所有原发性肾癌的 75%^[1-2]。肾癌发病相对隐匿，有 20%～30% 的患者初次就诊时已为转移性肾癌，同时有超过 20% 的局限性肾癌患者接受手术后会发生转移^[3]。转移性肾癌的预后较差，中位生存期仅为 13 个月，5 年生存率不足 10%^[4]。以细胞因子为基础的非特异性免疫治疗或联合减瘤性肾切除术，曾是转移性肾癌的经典治疗方法，但严重的毒副作用及有限的肿瘤缓解率限制了其在临床上的应用。过去 10 多年来，以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白（mammalian/mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路为靶点的靶向治疗在转移性肾癌的治疗中占据重要地位。尽管靶向治疗极大改善了转移性肾癌患者的生存，但大部分患者最终会对其产生耐药。近年来，免疫治疗的发展为患者获得持久疗效带来新的曙光，特别是程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂联合治疗在转移性肾癌的治疗中取得了显著疗效。该文就转移性肾癌的治疗现状及研究进展作一综述。

1   外科手术治疗

外科手术是局限性肾癌患者的首选治疗方法，经过根治性肾切除术或肾脏肿瘤切除术即可获得满意的疗效。但对于转移性肾癌，手术仅能减少肿瘤负荷、改善症状或增强细胞因子疗效。肾癌作为一种免疫源性肿瘤，可抑制自身非特异性免疫功能，减瘤性肾切除术可以通过减少肿瘤负荷来增强细胞因子的疗效。有大规模临床研究表明，转移性肾癌患者行减瘤性肾切除术联合 α 干扰素（interferon-α，IFN-α）治疗的总生存期较单纯接受 IFN-α 治疗平均延长了 5.8 个月（13.6 vs. 7.8 个月）^[5]。所以，对于机体状态良好的患者，先行减瘤性肾切除术缓解症状并提高免疫力，后续再予以细胞因子治疗曾是细胞因子治疗时期的标准治疗模式。但在靶向治疗的背景下，转移性肾癌患者能否从减瘤性肾切除术中获益仍是目前争论的焦点。有多项大型回顾性研究结果显示，对于能耐受手术的转移性肾癌患者，接受减瘤性肾切除术后再行靶向治疗较单纯靶向治疗有更佳的预后^[6-8]。减瘤性肾切除术有无价值取决于患者自身机体状态及风险分级。其中，来自国际转移性肾癌数据库（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC）的一项大型回顾性研究的数据显示，预期生存时间越长的患者，越能通过减瘤性肾切除术获得较长的总生存期，当 IMDC 预后 6 项风险因素≤3 项时，患者能从手术中获益；反之，当风险因素≥4 项时，患者并不能从手术中获益^[8]。为了进一步探索靶向治疗背景下，减瘤性肾切除术能否让转移性肾癌患者获益，英、法两国开展了一项探索转移性肾癌减瘤性肾切除术意义的非劣性随机对照Ⅲ期临床研究（CARMENA 研究），入组患者为纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）风险分级为中危/高危的患者，不同于前期回顾性研究结果，该试验显示，舒尼替尼单药组治疗效果非劣于减瘤性肾切除术联合舒尼替尼组，单独使用舒尼替尼组的中位生存期为 18.4 个月，甚至比减瘤性肾切除术联合舒尼替尼组的中位生存时间 13.9 个月更长［风险比 0.89，95% 置信区间（0.71，1.10）］^[9]。以上研究表明，在靶向药物治疗的背景下，减瘤性肾切除术是否能使转移性肾癌患者生存获益目前尚无Ⅰ类证据。2019 版欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）肾癌指南并不推荐对 MSKCC 分级为低风险的患者行减瘤性肾切除术，且对 MSKCC 中危患者，不推荐在无症状且需要使用抗血管生成靶向药进行全身治疗的患者中进行减瘤性肾切除术^[10]。在靶向治疗时代，减瘤性肾切除术在转移性肾癌中的应用价值目前还有待进一步探讨。对于此类患者，根据患者个体情况制定个性化的治疗方案十分重要。

随着免疫治疗药物的兴起，减瘤性肾切除术联合免疫检查点抑制剂是否能改善转移性肾癌患者的生存也将成为医学专家们下一步探讨的重点课题。

2   细胞因子疗法

转移性肾癌是一种预后不良且对放射治疗和化学治疗均不敏感的肿瘤。在上世纪，以细胞因子为基础的非特异性免疫治疗一直是转移性肾癌全身治疗的主要手段。虽然多种细胞因子被证明能抵抗肾癌细胞生长，但仅白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和 IFN-α 两种细胞因子在临床中疗效最稳定，应用最广泛。

IL-2 是人体中的天然细胞因子，可激活自然杀伤细胞并促进 CD8⁺ T 细胞成熟，在机体建立对外源病原体的自身免疫应答的过程中充当着重要角色；同时也可以激活转移性肾癌患者的免疫应答，从而杀伤肿瘤细胞。在 20 世纪 90 年代初，IL-2 治疗是转移性肾癌的标准疗法，但单用 IL-2 疗效有限，仅在 7%～8% 的患者中获得持久反应^[11]。McDermott 等^[12]发现，高剂量 IL-2 组较常规剂量组有更高的总缓解率（23.2% vs. 9.9%，P=0.018），但与此同时，高剂量 IL-2 所引起的治疗相关毒性限制了其在临床中的使用。虽然治疗剂量越高，毒性反应越重，但在部分转移性肾癌患者中，即使后期没有接受其他相关的治疗，IL-2 疗效也会持续很多年，并且大多数达到完全缓解的患者长期无复发。有数据显示 10%～20% 的转移性肾癌患者在接受治疗后 5～10 年仍然存活^[13]。为了改善 IL-2 治疗有效率并使不良反应最小化，有研究者尝试将 IL-2 与多种其他药物联合用于治疗转移性肾癌患者，但结果却不尽如人意。有研究显示，相对于高剂量 IL-2 治疗，低剂量 IL-2 和 IFN-α 联合治疗的客观缓解率（9.9% vs. 23.2%，P=0.018）及中位生存时间（13 vs. 17.5 个月，P=0.24）并未获得改善^[12]。

IFN-α 是第一个用于临床的基因组细胞因子，可诱导 T 细胞和树突状细胞抗肿瘤。早期的研究显示，IFN-α 抗肿瘤的作用有限，单用重组 IFN-α 治疗的转移性肾癌患者，客观缓解率仅为 6%，中位生存时间仅达 5 个月^[14]。与 IL-2 单药疗法类似，剂量相关的毒性同样是使用 IFN-α 治疗的限制因素，但有一小部分患者使用 IFN-α 后可获得长期生存^[15]。在进一步探索 IFN-α 联合其他药物疗效的研究中，Escudier 等^[16]开展的 AVOREN 研究已得出令人相对满意的结果。

3   靶向药物治疗

随着分子生物学的不断发展，肾癌发病的分子机制逐渐被阐明，研究证实与肾癌发生相关的 VEGF 通路和 mTOR 通路是治疗的关键靶点^[17-18]，为转移性肾癌靶向治疗奠定了生物学理论基础。2005 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）索拉非尼用于转移性肾癌，其具有里程碑式的意义，将转移性肾癌治疗引进靶向治疗的大门。目前转移性肾癌的靶向治疗研究大部分集中于肾透明细胞癌，而对于非透明细胞癌患者，由于样本量少，缺乏相应的大型随机对照临床试验，目前系统治疗首选参加临床研究。

3.1   抗肿瘤血管生成药物

研究发现肾透明细胞癌的发生与希佩尔林道（Von Hippel-Lindau，VHL）基因缺失或失活密切相关，灭活的 VHL 导致缺氧诱导因子-1α 堆积及其下游产物 VEGF 和血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）等水平上调，VEGF 和 PDGF 通过生成肿瘤血管和加快细胞增殖可促进肿瘤细胞生长^[1-2]。对 VHL 通路的深入理解极大促进了肾癌靶向治疗的进程。目前临床上主要通过以下两种方式阻断 VEGF 通路抗肾癌细胞：一是通过小分子 TKI（索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等）阻断 VEGF 受体（VEGF receptor，VEGFR）的细胞内结构域，使 VEGF 结合内皮细胞的过程受阻，阻断肿瘤细胞生长；二是通过人源化单克隆抗体贝伐珠单抗结合循环中的 VEGF，阻止其激活 VEGFR，阻断 VEGF 通路，从而达到抗肿瘤血管生成的目的。

3.1.1   索拉非尼

索拉非尼是最早上市用于转移性肾癌的多靶点 TKI，除了能通过阻止 VEGF 和 PDGF 与其受体结合阻断血管生成通路外，还可以通过 RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接阻滞肿瘤细胞生长^[19]。一项大型多中心、随机、对照的Ⅲ期临床试验（TARGET 研究）的终期结果显示，相对于安慰剂组，索拉非尼组的中位无进展生存期得到明显改善（5.5 vs. 2.8 个月，P<0.01），中位生存期显著长于安慰剂组（17.8 vs. 14.3 个月，P=0.028 7）^[19-20]。在一项进一步对比索拉非尼与 IFN-α 作为转移性肾透明细胞癌一线治疗效果的Ⅱ期临床研究中，索拉非尼组与 IFN-α 组的中位无进展生存期分别为 5.7 个月和 5.6 个月，索拉非尼组并未显示出生存时间的优势，但索拉非尼组出现肿瘤缩小的概率明显高于 IFN-α 组（68.2% vs. 39.0%），且索拉非尼组耐受性更好^[21]。由于将索拉非尼作为一线治疗缺乏有效的大型研究结果支持，且替代药物越来越多，目前美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及 EAU 指南均未推荐将索拉非尼作为转移性肾透明细胞癌的一线药物，而更愿将其推荐为一线治疗失败后的后续治疗。

3.1.2   舒尼替尼

舒尼替尼靶点与索拉非尼类似，是一种口服小分子多靶点 TKI，抗血管形成是其诱导肿瘤细胞凋亡的主要机制。2007 年《新英格兰医学杂志》报道了一项舒尼替尼作为一线治疗用于转移性肾癌的多中心随机Ⅲ期临床研究，研究共纳入 750 例患者，结果显示舒尼替尼组的中位无进展生存期较 IFN-α 组延长了 6 个月（11 vs. 5 个月，P<0.001），客观缓解率显著优于 IFN-α 组（31% vs. 6%，P<0.001）^[14]。随后该研究的更新数据显示，舒尼替尼组中位生存期为 26.4 个月，较 IFN-α 组延长了 4 个月（P=0.051）^[22]。该研究奠定了舒尼替尼作为一线治疗用于转移性肾透明细胞癌的地位。从舒尼替尼在中国的Ⅳ期临床试验结果来看，中国转移性肾癌患者一线治疗使用舒尼替尼能够获得更长的中位无进展生存期（14.2 个月）与总生存期（30.7 个月）^[23]。舒尼替尼标准给药方案为 50 mg/次，口服，1 次/d，服药 4 周，停药 2 周，但临床应用中大多数患者不能耐受该方案，高血压、蛋白尿及手足皮肤反应等不良反应发生率较高，部分患者甚至由于严重不良反应而停药^[24]。为了使患者享受舒尼替尼带来生存获益的同时降低其毒性反应，一项前瞻性研究进一步探索了调整舒尼替尼给药频率后的治疗效果及不良反应，结果表明“服药 2 周、停药 1 周”的给药方案有更好的耐受性以及类似的疗效^[25]。所以，根据不同人群及机体状态，制定舒尼替尼个体化的治疗方案显得尤为重要。

3.1.3   培唑帕尼

培唑帕尼是一种作用于 VEGFR-1、VEGFR-2、PDGF 受体（PDGF receptor，PDGFR）的多靶点 TKI。VEG105192 研究是一项培唑帕尼用于一线治疗或细胞因子治疗失败或者不能耐受细胞因子治疗的进展期或转移性肾癌的随机Ⅲ期临床试验，其对照为安慰剂，结果显示培唑帕尼将患者的无进展生存期由 4.2 个月显著延长至 9.2 个月（P<0.01）^[26]。鉴于该试验以安慰剂为对照，研究者后续又进行了 COMPARZ 研究，该试验将培唑帕尼与舒尼替尼对照用于转移性肾癌一线治疗，是第一个针对转移性肾癌靶向药物间的头对头比较的临床试验。COMPARZ 研究结果显示，培唑帕尼组和舒尼替尼组在无进展生存期（8.4 vs. 9.5 个月）、客观缓解率（31% vs. 25%）、总生存期（28.3 vs. 29.1 个月）上无明显差异，结果符合非劣效性标准；除肝毒性外，培唑帕尼在安全性和耐受性方面均较舒尼替尼更具优势，使用培唑帕尼的人群生活质量更高^[27]。基于上述研究结果，NCCN 及 EAU 指南均将培唑帕尼纳入转移性肾癌的一线治疗中，其中，NCCN 指南同时推荐培唑帕尼用于细胞因子治疗后或其他 TKI 治疗后病情进展的患者。

3.1.4   卡博替尼

卡博替尼为作用于 VEGFR-2、肝细胞生长因子受体和 Anexelekto（AXL）的多靶点 TKI，与其他抗血管生成靶向药物不同的是，卡博替尼可阻断肝细胞生长因子信号通路，抑制肿瘤血管再生。METEOR 研究为一项随机对照Ⅲ期临床试验，证明了在一线抗血管生成药物治疗后病情进展的患者中，卡博替尼组较依维莫司组在无进展生存期上表现出优势（7.4 vs. 3.8 个月，P<0.001），且中位生存期较依维莫司组明显延长（21.4 vs. 16.5 个月）^[28]。基于上述研究，2016 年 FDA 批准卡博替尼用于转移性肾癌的二线治疗，现 NCCN 指南推荐卡博替尼为转移性肾透明细胞癌患者二线治疗的首选。非透明细胞肾癌相对罕见，肾乳头状细胞癌发病率居非透明细胞肾癌首位。研究证实，肾乳头状细胞癌发病与 c-MET 突变有关，这使非透明细胞肾癌患者从肝细胞生长因子/c-MET 信号通路抑制剂卡博替尼中获益成为可能^[29]。为评估卡博替尼用于非透明细胞肾癌患者的疗效，研究者发起了一项多中心、回顾性研究，研究结果于 2019 年发表在《柳叶刀肿瘤分册》上，共 112 例非透明细胞肾癌患者接受了卡博替尼治疗，不同组织学亚型均观察到客观缓解病例：乳头状亚型的客观缓解率为 27%，Xp11.2 转位型为 29%，嫌色细胞型为 30%，集合管型和未分类型分别为 50% 和 13%^[30]。

3.1.5   贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种人源化抗 VEGF 单克隆抗体，可与循环中的 VEGF 结合，阻断其在 VEGFR 下游的通路。来自国外的Ⅲ期 AVOREN 研究及 CALGB 90206 研究将贝伐珠单抗联合 IFN-α 治疗推至转移性肾癌的一线治疗地位。AVOREN 研究结果显示，贝伐珠单抗联合 IFN-α 对比单用 IFN-α 作为一线疗法治疗转移性肾癌，将中位无进展生存期由 5.4 个月延长至 10.2 个月，客观缓解率从 13% 提高至 31%^[16]。另一项临床试验 CALGB 90206 研究也获得了类似的结果^[31]。但上述两项试验的最终结果稍显遗憾，试验组与对照组的总生存期差异无统计学意义。并且贝伐珠单抗与 IFN-α 同时使用毒性较大，大部分患者不能耐受，目前在临床上较少使用该方案。

3.2   mTOR 通路抑制剂

mTOR 是磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B 通路下游的一种重要的蛋白激酶，正常情况下受抑癌基因 PTEN 调控，参与细胞增殖、凋亡、转化及血管生成等生物学过程。

3.2.1   替西罗莫司

替西罗莫司（CCI-779）可通过与结合蛋白结合形成的复合物来结合 mTOR 的结构域，阻断 mTOR 信号通路，抑制肿瘤细胞增殖、转化及肿瘤血管生成等过程^[32]。一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验研究证实了替西罗莫司在转移性肾癌患者中的疗效和安全性，该研究将未经治疗且 MSKCC 分级为高危的 626 例转移性肾癌患者随机分为 3 组，分别为单药替西罗莫司治疗组、IFN-α 治疗组、替西罗莫司联合 IFN-α 治疗组，结果显示 3 组中位总生存时间分别为 10.9、7.3、8.4 个月，替西罗莫司治疗组较 IFN-α 组总生存时间明显延长，但两药联合组并未得到预期的结果，反而使副作用明显增加；该研究的亚组分析显示替西罗莫司同样可以改善非透明细胞肾癌患者的生存，甚至能获得比透明细胞癌患者更长的无进展生存期（7 vs. 5.5 个月）^[33]。一项对比替西罗莫司与索拉非尼治疗一线舒尼替尼治疗失败后的转移性肾癌患者疗效的研究（INTORSECT 研究）显示，二线替西罗莫司治疗组的中位总生存期并不优于索拉非尼组（12.27 vs. 16.6 个月）^[34]。上述研究表明，对 MSKCC 分级为高危的转移性肾癌患者或者非透明细胞肾癌患者可从一线替西罗莫司治疗中获益，而对于舒尼替尼一线治疗后病情进展的肾癌患者，VEGF 通路抑制剂索拉非尼优于 mTOR 通路抑制剂替西罗莫司。NCCN 指南建议，仅针对 MSKCC 分级为高危的转移性肾癌患者，替西罗莫司为Ⅰ类推荐。

3.2.2   依维莫司

依维莫司为一种口服 mTOR 抑制剂，主要用于舒尼替尼等 VEGFR-TKI 治疗失败后的二线治疗。Motzer 等^[35]开展了一项Ⅲ期临床对照试验（RECORD-1 研究），研究纳入 410 例 VEGFR-TKI 治疗失败后的患者，结果显示依维莫司组较安慰剂组无进展生存期显著延长（4.0 vs. 1.9 个月）。但随后开展的Ⅱ期临床试验 RECORD-3 研究头对头比较了依维莫司与舒尼替尼在未接受治疗的转移性肾癌患者中的疗效，471 例转移性肾癌患者被随机分至依维莫司组与舒尼替尼组，依维莫司组的无进展生存期明显差于舒尼替尼组（7.9 vs. 10.7 个月）；同时，依维莫司组转用舒尼替尼后的总体无进展生存期也较舒尼替尼组转用依维莫司后更差（21.1 vs. 25.8 个月）^[36]。RECORD-3 研究从侧面证明了，TKI-mTOR 模式可能较 mTOR-TKI 模式能有更好的生存获益。目前依维莫司二线治疗的地位正在下降，2 个大型随机对照试验结果显示在转移性肾癌患者二线治疗中，卡博替尼（METEOR 研究）及纳武利尤单抗（CheckMate-025 研究）均较依维莫司有更好疗效^{[28, 37]}。

3.3   靶向药物联合治疗

仑伐替尼是一种可阻滞 VEGFR1-3、纤维细胞生长因子受体 1-4、PDGFRα、c-KIT、RET 等靶点的新型多靶点 TKI，已成为现今不可切除肝癌患者全身治疗的新选择。在肾癌领域，现有多项研究表明仑伐替尼与其他药物联合治疗能改善一线治疗失败后的转移性肾癌患者的预后^[38-39]。在一项由 Motzer 等^[38]开展的Ⅱ期临床试验中，研究者对比了仑伐替尼联合依维莫司与依维莫司单药及仑伐替尼单药在一线抗 VEGF 失败的转移性肾癌患者中的疗效，结果显示靶向药联合组的无进展生存期显著优于依维莫司单药治疗组（14.6 vs. 5.5 个月），中位生存时间也较单药组显著延长（25.5 vs. 15.4 个月）。继 2016 年 FDA 基于该研究批准仑伐替尼联合依维莫司治疗用于二线治疗后，现 NCCN 指南也推荐仑伐替尼联合依维莫司用于转移性肾癌患者的二线治疗。

4   免疫治疗

免疫治疗是 21 世纪肿瘤治疗领域中的重大突破之一，目前国际上已有多个免疫检查点抑制剂获批。2015 年在《新英格兰医学杂志》上发布的 CheckMate-025 研究将肾癌系统性治疗带入了免疫治疗时代，具有划时代意义。该研究证实 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗在抗血管生成药物治疗失败后的转移性肾癌二线治疗中的效果要优于依维莫司单药，两组总生存期分别为 25 个月和 19.6 个月，客观缓解率分别为 25% 和 5%，且纳武利尤单抗组的 3 级和 4 级毒性反应发生率明显低于依维莫司组（19% vs. 37%）^[37]。现纳武利尤单抗已是转移性肾癌 TKI 治疗失败后的标准二线治疗。目前在转移性肾癌的一线治疗中，免疫检查点抑制剂单药治疗已显示出一定的疗效，但尚缺乏与靶向治疗药物头对头比较的证据。当前免疫治疗在转移性肾癌治疗领域中的趋势是免疫联合治疗，包括两个免疫检查点抑制剂的联合和免疫检查点抑制剂与靶向药物的联合。

4.1   两个免疫检查点抑制剂的联合治疗

鉴于肿瘤免疫反应多变的特征，将不同免疫检查点抑制剂联合的治疗模式，是使转移性肾癌患者获得最佳疗效的一个合理选择。纳武利尤单抗是一个针对 PD-1 的全人源化的免疫球蛋白 G4 单克隆抗体，而伊匹木单抗是一个针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 免疫检查点的全人源化免疫球蛋白 G1 单克隆抗体。2018 年报道的 CheckMate 214 研究结果使纳武利尤单抗和伊匹木单抗两种免疫检查点抑制剂联合治疗成为中低危转移性肾癌患者新的一线治疗标准，该研究共纳入 1 096 例转移性肾癌患者，随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组及舒尼替尼组，结果显示，两组中位无进展生存期分别为 11.6 个月和 8.4 个月，客观缓解率分别为 42% 和 27%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中位生存期未达到，而舒尼替尼组为 26 个月^[40]。

4.2   免疫检查点抑制剂与靶向药物的联合治疗

虽然靶向药物的出世极大改善了转移性肾癌患者的预后，但几乎所有患者都会产生耐药，研究新的药物及治疗策略已是趋势所向。有临床前研究显示，抗血管生成药物可增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫效应，且免疫检查点抑制剂或许可诱导持久反应，故抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗策略具有广阔前景^[41]。在 KEYNOTE-426 研究中，帕博利珠单抗联合阿西替尼一线治疗转移性肾癌较舒尼替尼组显著延长了总生存期（P<0.000 1），且免疫联合治疗组的客观缓解率可达 59.3%，无进展生存期达到 15.1 个月；无论是总体人群还是在各个亚组（低危、中危和高危），帕博利珠单抗联合阿西替尼组均取得了更加令人满意的结果^[42]。此外，一项 Avelumab（PD-L1 抑制剂）联合阿西替尼对比舒尼替尼作为一线疗法治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研究及一项阿妥珠单抗（PD-L1 抑制剂）联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼作为一线疗法治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研究结果一致显示，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物均优于目前一线单纯靶向治疗，且可减轻副反应^[43]。

5   展望与小结

靶向药物的相继出现，使转移性肾癌患者的预后得到了极大改善，免疫检查点抑制剂与靶向治疗或其他免疫药物联合应用可减少肿瘤诱导的免疫耐受，已成为转移性肾癌患者获得持久反应的新希望。然而，仍有许多问题亟待解决，如在靶向治疗及免疫治疗背景下，减瘤性肾切除术能否使转移性肾癌患者获益，在免疫治疗中获益的患者何时可停止免疫治疗，何种生物标志物可预测免疫治疗效果等仍是我们今后研究的重点。相信随着对分子生物学、基因组学的深入探索，更加合理的个性化治疗方案定将进一步改善转移性肾癌患者的生存情况。