病例介绍　患者，女，34 岁，已婚，孕 4 产 1，停经 10 周，因“牙龈出血 20⁺ d，加重伴发热 6 d”于 2016 年 5 月 17 日入四川大学华西医院血液内科。患者妊娠约 40 d 后剧烈呕吐，呕吐物为胃内容物，于当地医院予以止吐、补液、输注脂肪乳 500 mL，1 次/d 等对症处理；入院 20⁺ d 前患者无明显诱因出现牙龈出血，可自行停止，当地医院查血常规、生化正常，未查凝血；入院 6 d 前患者牙龈出血加重，出血持续时间明显延长，伴发热，最高体温 38.4℃，伴干咳、鼻塞，以“双黄连、蒲公英颗粒”治疗；入院 3 d 前患者出现畏寒、寒战、高热，最高体温达 40.2℃，对乙酰氨基酚、柴胡退热无效。患者遂至四川大学华西医院急诊，血常规示：血红蛋白 104 g/L，血小板计数 32×10⁹/L，白细胞计数 3.90×10⁹/L，中性分叶核粒细胞百分率 89.3%；凝血常规示：凝血酶时间 25.9 s，活化部分凝血酶时间 87.6 s，纤维蛋白原 3.53 g/L；生物化学（生化）示：门冬氨酸氨基转移酶 234 U/L，球蛋白 40.4 g/L，乳酸脱氢酶 1 994 U/L；Coombs 试验阳性，补体 C3 为 0.6 g/L、C4 为 0.090 7 g/L，抗核抗体可疑（±），抗 SSA 抗体（++）；胸部 CT 示：双肺纹理增多，双肺散在少许斑片状、结节状影，所系炎性病灶。急诊予以维生素 K₁、输注新鲜冰冻血浆、头孢曲松抗感染、补液等治疗后转入病房。既往史：有“桥本甲状腺炎”病史 5 年，持续服用左甲状腺素钠片（商品名：优甲乐）75 μg、1 次/d，定期复查促甲状腺激素、游离甲状腺激素及甲状腺彩色多普勒超声（彩超）；对磺胺、喹诺酮类药物过敏，表现为皮疹；2012 年行剖宫产术，有输血史，无输血不良反应；否认肝炎、结核及其他传染病史；无其余特殊病史。月经生育史：初潮年龄 14 岁，行经天数 7 d，月经周期 32 d，末次月经 2016 年 3月 3 日；妊娠 4 次，剖宫产 1 胎，流产 2 胎。

入院体格检查（查体）：体温 37.2℃，脉搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血压 118/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，慢性病容，皮肤苍白，全身皮肤散在瘀斑，左侧颈部可扪及数枚大小不等淋巴结，大者约黄豆大小，质软，无压痛，活动度好，局部皮肤无红肿，余浅表淋巴结未扪及肿胀。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心脏及腹部查体未查及明显异常，双下肢轻度凹陷型水肿。

入院诊断：① 全血细胞减少、凝血功能异常待诊：免疫系统疾病？② 细菌性肺炎；③ 桥本甲状腺炎；④ 孕 4 产 1，10 周孕宫内单活胎。

入院后完善相关检查。血常规示：红细胞计数 3.64×10¹²/L，血红蛋白 107 g/L，血小板计数 102×10⁹/L，白细胞计数 5.43×10⁹/L；绒毛膜促性腺激素>1 364.00 mU/mL；生化示：门冬氨酸氨基转移酶 259 U/L，甘油三脂 7.99 mmol/L，碱性磷酸酶 192 U/L，谷氨酰转肽酶 62 U/L，乳酸脱氢酶 2 972 U/L，羟丁酸脱氢酶 1 977 U/L；降钙素原 0.38 ng/mL，C 反应蛋白 78.50 mg/L；凝血常规示：活化部分凝血酶时间 41.5 s，凝血酶时间 28.9 s，纤维蛋白原 2.30 g/L；尿常规示：尿蛋白定性 0.2（±），酮体定性 2.0（+），红细胞每高倍镜下 4 个；Coombs 试验阳性；载脂蛋白 A1 为 0.54 g/L；EB 病毒 DNA 实时荧光检测 4.95×10² copies/mL；半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）抗原检测（GM 试验）0.85 GMI；免疫：抗核抗体（+）1∶100 颗粒型均质型，抗 SSA 抗体（++）；TORCH、巨细胞病毒-DNA、结合珠蛋白、心肌标志物、尿蛋白定量、肺炎支原体核酸检测、衣原体核酸检测、载脂蛋白 B100、自免肝相关抗体、真菌 G 试验、大便常规未见明显异常，PML-RARα 融合基因表达定量：阴性。入院时骨髓涂片细胞形态学示：骨髓增生活跃，粒细胞系占 66%，伴颗粒增多和空泡，红细胞系占 15.5%，未见噬血现象。骨髓细胞化学染色示：碱性磷酸酶染色：阳性。骨髓流式细胞术分析未见明显异常表型细胞群。腹部彩超示：未见异常；妇科彩超示：宫内早孕；心脏彩超示：左心房增大，左心室稍大，卵圆孔未闭，左心室收缩功能测值正常。

入院后予以注射用头孢西丁钠抗感染，因患者肝功能异常，予以保肝治疗，因孕期呕吐，予以止吐，因患者反复发热，间断使用激素降温治疗，辅助检查 GM 试验示曲霉菌感染，予以注射用两性霉素 B 抗真菌治疗，联合注射用哌拉西林舒巴坦钠（商品名：新特灭）抗感染，多次查生化示脂血，考虑患者因孕期呕吐输注脂肪乳病史，诊断为脂肪超载综合征，于入院后第 7 天选择白蛋白置换液行血浆置换 1 次，置换后患者病情短暂改善，甘油三脂降至 3.01 mmol/L，门冬氨酸氨基转移酶降至 331 U/L，丙氨酸氨基转移酶降至 86 U/L，乳酸脱氢酶由 4 603 U/L 降至 2 887 U/L。随后患者因再次反复发热（体温最高 39℃），肝酶、乳酸脱氢酶进行性增高（门冬氨酸氨基转移酶 343 U/L，丙氨酸氨基转移酶 92 U/L，乳酸脱氢酶 3 652 U/L），红细胞、血红蛋白、白细胞及血小板进行性下降（红细胞计数 2.60×10¹²/L，血红蛋白 74 g/L，血小板计数 73×10⁹/L，白细胞计数 3.64×10⁹/L，中性分叶核粒细胞绝对值 1.63×10⁹/L），纤维蛋白原下降（纤维蛋白原 0.97 g/L），查白细胞介素 2 受体（interleukin-2 receptor，IL-2R）2 222.0 U/mL（参考值 223～710 U/mL），铁蛋白 34 080.00 ng/mL，自然杀伤（natural killer，NK）细胞 6.60%（参考值：9.29%～23.92%）。患者反复发热，结合入院时血小板减低、白细胞减低、血红蛋白减低、甘油三酯增高、乳酸脱氢酶增高、纤维蛋白原减低、IL-2R 增高、铁蛋白增高，不排除噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytisis，HLH）可能，立即复查骨髓穿刺及骨髓活检，骨髓涂片细胞形态学示：骨髓增生活跃，粒细胞系占 63.5%，红细胞系占 27.5%，易见噬血现象，骨髓流式细胞术分析示：CD3 阳性细胞群中 CD8 阳性细胞比例增加约占 60.4%，CD4 阳性细胞约占 36.9%，下阶段粒细胞 13/16 表达谱不正常。骨髓活检病理未见明显异常。临床诊断为 HLH，送检 HLH 相关基因示：患者 LYST 基因 Exon29 上存在错义突变 c.7919C>T（p.Ala2640Val）杂合。后患者于入院后 15 d 行人工流产手术终止妊娠，体温逐渐降至正常，门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、铁蛋白、IL-2R 等实验室指标明显快速下降，白细胞、血小板恢复正常，血红蛋白明显上升，复查 GM试验为 0.09 GMI，EB 病毒 DNA 阴性。

患者出院后追问病史，有口干症状，持续时间约 2 年，无明显眼干症状，复查免疫：抗核抗体（+） 1∶320 颗粒型胞浆颗粒型，抗 SSA 抗体（++）；完善 Schirmer 试验（滤纸试验）结果：右眼 15 mm/5 min、左眼 10 mm/5 min；泪膜破裂时间测定：右眼 7 s、左眼 5 s；角膜荧光素染色检查：右眼（−）、左眼（−）。下唇腺活检结果示：间质中查见多灶淋巴细胞密集浸润（>50 个细胞灶），符合舍格伦综合征（图 1）。诊断为干燥综合征，于血液内科、风湿免疫科门诊随访，患者病情长期稳定，无复发，血常规：红细胞计数波动于（4.60～4.80）×10¹²/L，血红蛋白波动于 120～140 g/L，血小板计数波动于（150～170）×10⁹/L，白细胞计数波动于（3.06～4.20）×10⁹/L，中性分叶核粒细胞绝对值波动于（1.56～2.65）×10⁹/L；IL-2R 波动于 800 U/mL 左右，生化、凝血、铁蛋白监测正常。

图1 下唇腺组织活检光学显微镜下涂片

间质中查见多灶淋巴细胞密集浸润（黑箭）（苏木精-伊红染色 ×100）

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讨论　HLH 又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一种临床罕见、进展迅速、病死率高的侵袭性免疫过度活化综合征，由于 NK 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞的过度激活，导致巨噬细胞活化和细胞因子分泌增加，造成组织损伤、器官功能衰竭。原发性 HLH 又称家族性 HLH，指由基因突变引起的 HLH，具有常染色体隐性遗传和不完全外显。继发性 HLH 一般指没有家族性突变的 HLH，通常与肿瘤、感染、风湿免疫性疾病及其他潜在因素相关，也可见于肾脏、肝脏、造血干细胞移植术后、脂肪超载综合征等^[1]。HLH 由于相对罕见，临床表现复杂，实验室检查及体征缺乏特异性，易误诊或延误治疗，最终危及患者生命。

目前最常用和公认的 HLH 的诊断标准是国际组织细胞学会修订的 HLH-2004 诊断标准^[2]，符合以下 2 条标准中的任何 1 条可以诊断 HLH：①符合 HLH 的分子诊断：在 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27A、SH2D1A、BIRC4、LYST、ITX、AP3β1、MAGT1、CD27 等明确的 HLH 相关致病基因的纯合或复合杂合型突变；② 符合以下 8 项指标中的 5 项：A. 发热：体温≥38.5℃，发热时间持续>7 d；B. 脾肿大；C.血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L（年龄<4 周新生儿血红蛋白<100 g/L）、血小板计数<100×10⁹/L、中性粒细胞绝对值<1.0×10⁹/L，且非骨髓造血功能低下所致；D. 高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症：空腹甘油三脂>3.0 mmol/L 或高于同年龄的 3 个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L 或低于同年龄的 3 个标准差；E. 骨髓、脾脏、淋巴结或肝脏中有噬血现象；F. NK 细胞活性减低或缺如；G. 铁蛋白≥500 ng/mL；H. 可溶性 CD25（可溶性 IL-2R）升高：≥2 400 U/mL。HLH-2004 诊断标准源自于儿童前瞻性研究，目前尚无针对成年人 HLH 的诊断及治疗标准，由 Fardet 等^[3]通过一项多中心回顾性研究提出的关于 HLH 的诊断评分可用于评估患者发生 HLH 的风险，称为 HScore（http://saintantoine.aphp.fr/score/）。该评分标准通过 9 项指标来评估发生 HLH 的风险：① 潜在的免疫抑制（人类免疫缺陷病毒感染、长期免疫抑制剂使用）；② 发热；③ 肝脾肿大；④ 甘油三酯升高；⑤血清铁蛋白水平；⑥ 天冬氨酸转氨酶/谷草转氨酶水平；⑦ 纤维蛋白原水平；⑧ 血细胞减少；⑨骨髓噬血现象。其采用 logistic 回归计算分数，总分为 337 分，分数越高，表示发生 HLH 的风险越大。Debaugnies 等^[4]在一项回顾性队列分析中比较了 Hscore 与 HLH-2004 的诊断效能，指出 Hscore 比 HLH-2004 能更加有效地识别 HLH，在儿童中灵敏度和特异度分别为 100% 和 80%，在成人中灵敏度和特异度分别为 90% 和 79%。在疾病的初始阶段，Hscore 能更有效地及时诊断 HLH。

本例患者反复发热，最高体温达 40.2℃，血常规示红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白进行性减少，免疫示抗核抗体（+）1∶100 颗粒型均质型，抗 SSA（++），无皮疹、口腔溃疡、关节痛等症状，生化示门冬氨酸氨基转移酶升高，乳酸脱氢酶升高，甘油三脂升高，考虑脂肪超载综合征，行血浆置换后病情短暂改善，后又再次反复发热，肝酶、甘油三脂进行性增高，血红蛋白、白细胞、血小板下降，纤维蛋白酶原下降，IL-2R 增高，铁蛋白增高，NK 细胞减少，复查骨髓穿刺涂片示：骨髓增生活跃，粒细胞系占 63.5%，红细胞系占 27.5%，易见噬血现象，送检 HLH 相关基因示 LYST 基因 Exon29 上存在错义突变 c.7919C>T （p.Ala2640Val）杂合。按照 HLH-2004 诊断标准本例患者符合 HLH 的分子诊断，并且符合 8 项中的 5 项：发热，血细胞两系减少，高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症，骨髓中存在噬血现象，铁蛋白升高，明确诊断为HLH。按照 Hscore 得分为 281 分，发生 HLH 的概率为 99.911%。当怀疑患者患有 HLH，若当前实验室检查等指标尚未达到 HLH-2004 诊断标准，可以根据 Hscore 评估患者患有 HLH 风险，能够在一定程度上提前发现 HLH，及时予以治疗，减少该病病死率，并改善预后。推荐同时使用 Hscore 和 HLH-2004 诊断标准，尽早诊断 HLH，避免延误治疗，导致患者发展为危重症，危及生命。本例患者在入院时骨髓穿刺结果正常，随着病情进展，第 2 次复查骨髓穿刺提示存在噬血现象，因此临床上病情进展时，及时复查骨髓穿刺对 HLH 的诊断也十分重要。

成人 HLH 通常有明确诱因，最常见的诱因是感染和恶性肿瘤^[5]，与 HLH 相关的感染最常见的是 EB 病毒，巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、轮状病毒感染、腺病毒也与 HLH 相关^{[1, 6]}，细菌、真菌、寄生虫感染也有报道^[6]。与肿瘤相关的 HLH 称为恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征，其中血液恶性肿瘤最常见。继发于风湿免疫性疾病的 HLH 为巨噬细胞活化综合征，最常见于全身型幼年特发性关节炎、成人 Still 病、系统性红斑狼疮，合并干燥综合征的病例报道非常罕见^[7]。其余少见的病因还包括药物、妊娠、脂肪超载综合征、造血干细胞移植及器官移植术后等。

本文报道的这例 HLH 患者合并多种病因：妊娠、感染、脂肪超载综合征、基因异常、风湿免疫性疾病。患者处于妊娠早期，存在 EB 病毒及曲霉菌感染，由于孕期呕吐连续静脉输注脂肪乳而发生脂肪超载综合征，明确诊断干燥综合征，并且发现与 HLH 相关的 LYST 基因存在错义突变。孕期发生 HLH 十分罕见，目前关于妊娠出现 HLH 的文献多为个案报道，在妊娠早中期及围产期都可发生，多发生于妊娠中期（12～27 周），常存在感染、风湿免疫性疾病等其他相关因素^[8]。该病目前发病机制尚不明确，考虑为妊娠期患者存在免疫紊乱倾向，当其他因素共同作用时出现高度激活的免疫反应，从而出现 HLH^[9]。许多孕期发生的 HLH 在自然流产或及时终止妊娠后获得缓解，并且长期存活未复发^{[8, 10]}。本例患者在及时终止妊娠后，体温逐渐降至正常，肝酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、IL-2R 明显快速下降，白细胞、血小板恢复正常，血红蛋白明显上升，铁蛋白恢复正常，获得缓解，并在长期随访下未复发。由于患者在终止妊娠后病情获得缓解，考虑本次发病主要是由于怀孕诱发的 HLH，同时患者自身存在 HLH 相关的遗传缺陷，在妊娠、感染、自身免疫异常、脂肪超载等多种诱因下导致 HLH 发生，由于合并多重打击，患者病情进展迅速，但在终止妊娠后，病情迅速缓解。本例提示临床中若发现孕期反复发热、血细胞减少的患者应当警惕 HLH 的发生。存在风湿免疫性疾病或自身免疫异常的孕妇发生 HLH 的风险会增加。因此，及时识别和尽早阻断多种因素协同作用所致的 HLH 患者病情迅速进展是治疗成功和降低病死率的关键。

病例介绍　患者，女，34 岁，已婚，孕 4 产 1，停经 10 周，因“牙龈出血 20⁺ d，加重伴发热 6 d”于 2016 年 5 月 17 日入四川大学华西医院血液内科。患者妊娠约 40 d 后剧烈呕吐，呕吐物为胃内容物，于当地医院予以止吐、补液、输注脂肪乳 500 mL，1 次/d 等对症处理；入院 20⁺ d 前患者无明显诱因出现牙龈出血，可自行停止，当地医院查血常规、生化正常，未查凝血；入院 6 d 前患者牙龈出血加重，出血持续时间明显延长，伴发热，最高体温 38.4℃，伴干咳、鼻塞，以“双黄连、蒲公英颗粒”治疗；入院 3 d 前患者出现畏寒、寒战、高热，最高体温达 40.2℃，对乙酰氨基酚、柴胡退热无效。患者遂至四川大学华西医院急诊，血常规示：血红蛋白 104 g/L，血小板计数 32×10⁹/L，白细胞计数 3.90×10⁹/L，中性分叶核粒细胞百分率 89.3%；凝血常规示：凝血酶时间 25.9 s，活化部分凝血酶时间 87.6 s，纤维蛋白原 3.53 g/L；生物化学（生化）示：门冬氨酸氨基转移酶 234 U/L，球蛋白 40.4 g/L，乳酸脱氢酶 1 994 U/L；Coombs 试验阳性，补体 C3 为 0.6 g/L、C4 为 0.090 7 g/L，抗核抗体可疑（±），抗 SSA 抗体（++）；胸部 CT 示：双肺纹理增多，双肺散在少许斑片状、结节状影，所系炎性病灶。急诊予以维生素 K₁、输注新鲜冰冻血浆、头孢曲松抗感染、补液等治疗后转入病房。既往史：有“桥本甲状腺炎”病史 5 年，持续服用左甲状腺素钠片（商品名：优甲乐）75 μg、1 次/d，定期复查促甲状腺激素、游离甲状腺激素及甲状腺彩色多普勒超声（彩超）；对磺胺、喹诺酮类药物过敏，表现为皮疹；2012 年行剖宫产术，有输血史，无输血不良反应；否认肝炎、结核及其他传染病史；无其余特殊病史。月经生育史：初潮年龄 14 岁，行经天数 7 d，月经周期 32 d，末次月经 2016 年 3月 3 日；妊娠 4 次，剖宫产 1 胎，流产 2 胎。

入院体格检查（查体）：体温 37.2℃，脉搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血压 118/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，慢性病容，皮肤苍白，全身皮肤散在瘀斑，左侧颈部可扪及数枚大小不等淋巴结，大者约黄豆大小，质软，无压痛，活动度好，局部皮肤无红肿，余浅表淋巴结未扪及肿胀。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心脏及腹部查体未查及明显异常，双下肢轻度凹陷型水肿。

入院诊断：① 全血细胞减少、凝血功能异常待诊：免疫系统疾病？② 细菌性肺炎；③ 桥本甲状腺炎；④ 孕 4 产 1，10 周孕宫内单活胎。

入院后完善相关检查。血常规示：红细胞计数 3.64×10¹²/L，血红蛋白 107 g/L，血小板计数 102×10⁹/L，白细胞计数 5.43×10⁹/L；绒毛膜促性腺激素>1 364.00 mU/mL；生化示：门冬氨酸氨基转移酶 259 U/L，甘油三脂 7.99 mmol/L，碱性磷酸酶 192 U/L，谷氨酰转肽酶 62 U/L，乳酸脱氢酶 2 972 U/L，羟丁酸脱氢酶 1 977 U/L；降钙素原 0.38 ng/mL，C 反应蛋白 78.50 mg/L；凝血常规示：活化部分凝血酶时间 41.5 s，凝血酶时间 28.9 s，纤维蛋白原 2.30 g/L；尿常规示：尿蛋白定性 0.2（±），酮体定性 2.0（+），红细胞每高倍镜下 4 个；Coombs 试验阳性；载脂蛋白 A1 为 0.54 g/L；EB 病毒 DNA 实时荧光检测 4.95×10² copies/mL；半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）抗原检测（GM 试验）0.85 GMI；免疫：抗核抗体（+）1∶100 颗粒型均质型，抗 SSA 抗体（++）；TORCH、巨细胞病毒-DNA、结合珠蛋白、心肌标志物、尿蛋白定量、肺炎支原体核酸检测、衣原体核酸检测、载脂蛋白 B100、自免肝相关抗体、真菌 G 试验、大便常规未见明显异常，PML-RARα 融合基因表达定量：阴性。入院时骨髓涂片细胞形态学示：骨髓增生活跃，粒细胞系占 66%，伴颗粒增多和空泡，红细胞系占 15.5%，未见噬血现象。骨髓细胞化学染色示：碱性磷酸酶染色：阳性。骨髓流式细胞术分析未见明显异常表型细胞群。腹部彩超示：未见异常；妇科彩超示：宫内早孕；心脏彩超示：左心房增大，左心室稍大，卵圆孔未闭，左心室收缩功能测值正常。

入院后予以注射用头孢西丁钠抗感染，因患者肝功能异常，予以保肝治疗，因孕期呕吐，予以止吐，因患者反复发热，间断使用激素降温治疗，辅助检查 GM 试验示曲霉菌感染，予以注射用两性霉素 B 抗真菌治疗，联合注射用哌拉西林舒巴坦钠（商品名：新特灭）抗感染，多次查生化示脂血，考虑患者因孕期呕吐输注脂肪乳病史，诊断为脂肪超载综合征，于入院后第 7 天选择白蛋白置换液行血浆置换 1 次，置换后患者病情短暂改善，甘油三脂降至 3.01 mmol/L，门冬氨酸氨基转移酶降至 331 U/L，丙氨酸氨基转移酶降至 86 U/L，乳酸脱氢酶由 4 603 U/L 降至 2 887 U/L。随后患者因再次反复发热（体温最高 39℃），肝酶、乳酸脱氢酶进行性增高（门冬氨酸氨基转移酶 343 U/L，丙氨酸氨基转移酶 92 U/L，乳酸脱氢酶 3 652 U/L），红细胞、血红蛋白、白细胞及血小板进行性下降（红细胞计数 2.60×10¹²/L，血红蛋白 74 g/L，血小板计数 73×10⁹/L，白细胞计数 3.64×10⁹/L，中性分叶核粒细胞绝对值 1.63×10⁹/L），纤维蛋白原下降（纤维蛋白原 0.97 g/L），查白细胞介素 2 受体（interleukin-2 receptor，IL-2R）2 222.0 U/mL（参考值 223～710 U/mL），铁蛋白 34 080.00 ng/mL，自然杀伤（natural killer，NK）细胞 6.60%（参考值：9.29%～23.92%）。患者反复发热，结合入院时血小板减低、白细胞减低、血红蛋白减低、甘油三酯增高、乳酸脱氢酶增高、纤维蛋白原减低、IL-2R 增高、铁蛋白增高，不排除噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytisis，HLH）可能，立即复查骨髓穿刺及骨髓活检，骨髓涂片细胞形态学示：骨髓增生活跃，粒细胞系占 63.5%，红细胞系占 27.5%，易见噬血现象，骨髓流式细胞术分析示：CD3 阳性细胞群中 CD8 阳性细胞比例增加约占 60.4%，CD4 阳性细胞约占 36.9%，下阶段粒细胞 13/16 表达谱不正常。骨髓活检病理未见明显异常。临床诊断为 HLH，送检 HLH 相关基因示：患者 LYST 基因 Exon29 上存在错义突变 c.7919C>T（p.Ala2640Val）杂合。后患者于入院后 15 d 行人工流产手术终止妊娠，体温逐渐降至正常，门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、铁蛋白、IL-2R 等实验室指标明显快速下降，白细胞、血小板恢复正常，血红蛋白明显上升，复查 GM试验为 0.09 GMI，EB 病毒 DNA 阴性。

患者出院后追问病史，有口干症状，持续时间约 2 年，无明显眼干症状，复查免疫：抗核抗体（+） 1∶320 颗粒型胞浆颗粒型，抗 SSA 抗体（++）；完善 Schirmer 试验（滤纸试验）结果：右眼 15 mm/5 min、左眼 10 mm/5 min；泪膜破裂时间测定：右眼 7 s、左眼 5 s；角膜荧光素染色检查：右眼（−）、左眼（−）。下唇腺活检结果示：间质中查见多灶淋巴细胞密集浸润（>50 个细胞灶），符合舍格伦综合征（图 1）。诊断为干燥综合征，于血液内科、风湿免疫科门诊随访，患者病情长期稳定，无复发，血常规：红细胞计数波动于（4.60～4.80）×10¹²/L，血红蛋白波动于 120～140 g/L，血小板计数波动于（150～170）×10⁹/L，白细胞计数波动于（3.06～4.20）×10⁹/L，中性分叶核粒细胞绝对值波动于（1.56～2.65）×10⁹/L；IL-2R 波动于 800 U/mL 左右，生化、凝血、铁蛋白监测正常。

图1 下唇腺组织活检光学显微镜下涂片

间质中查见多灶淋巴细胞密集浸润（黑箭）（苏木精-伊红染色 ×100）

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讨论　HLH 又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一种临床罕见、进展迅速、病死率高的侵袭性免疫过度活化综合征，由于 NK 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞的过度激活，导致巨噬细胞活化和细胞因子分泌增加，造成组织损伤、器官功能衰竭。原发性 HLH 又称家族性 HLH，指由基因突变引起的 HLH，具有常染色体隐性遗传和不完全外显。继发性 HLH 一般指没有家族性突变的 HLH，通常与肿瘤、感染、风湿免疫性疾病及其他潜在因素相关，也可见于肾脏、肝脏、造血干细胞移植术后、脂肪超载综合征等^[1]。HLH 由于相对罕见，临床表现复杂，实验室检查及体征缺乏特异性，易误诊或延误治疗，最终危及患者生命。

目前最常用和公认的 HLH 的诊断标准是国际组织细胞学会修订的 HLH-2004 诊断标准^[2]，符合以下 2 条标准中的任何 1 条可以诊断 HLH：①符合 HLH 的分子诊断：在 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27A、SH2D1A、BIRC4、LYST、ITX、AP3β1、MAGT1、CD27 等明确的 HLH 相关致病基因的纯合或复合杂合型突变；② 符合以下 8 项指标中的 5 项：A. 发热：体温≥38.5℃，发热时间持续>7 d；B. 脾肿大；C.血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L（年龄<4 周新生儿血红蛋白<100 g/L）、血小板计数<100×10⁹/L、中性粒细胞绝对值<1.0×10⁹/L，且非骨髓造血功能低下所致；D. 高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症：空腹甘油三脂>3.0 mmol/L 或高于同年龄的 3 个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L 或低于同年龄的 3 个标准差；E. 骨髓、脾脏、淋巴结或肝脏中有噬血现象；F. NK 细胞活性减低或缺如；G. 铁蛋白≥500 ng/mL；H. 可溶性 CD25（可溶性 IL-2R）升高：≥2 400 U/mL。HLH-2004 诊断标准源自于儿童前瞻性研究，目前尚无针对成年人 HLH 的诊断及治疗标准，由 Fardet 等^[3]通过一项多中心回顾性研究提出的关于 HLH 的诊断评分可用于评估患者发生 HLH 的风险，称为 HScore（http://saintantoine.aphp.fr/score/）。该评分标准通过 9 项指标来评估发生 HLH 的风险：① 潜在的免疫抑制（人类免疫缺陷病毒感染、长期免疫抑制剂使用）；② 发热；③ 肝脾肿大；④ 甘油三酯升高；⑤血清铁蛋白水平；⑥ 天冬氨酸转氨酶/谷草转氨酶水平；⑦ 纤维蛋白原水平；⑧ 血细胞减少；⑨骨髓噬血现象。其采用 logistic 回归计算分数，总分为 337 分，分数越高，表示发生 HLH 的风险越大。Debaugnies 等^[4]在一项回顾性队列分析中比较了 Hscore 与 HLH-2004 的诊断效能，指出 Hscore 比 HLH-2004 能更加有效地识别 HLH，在儿童中灵敏度和特异度分别为 100% 和 80%，在成人中灵敏度和特异度分别为 90% 和 79%。在疾病的初始阶段，Hscore 能更有效地及时诊断 HLH。

本例患者反复发热，最高体温达 40.2℃，血常规示红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白进行性减少，免疫示抗核抗体（+）1∶100 颗粒型均质型，抗 SSA（++），无皮疹、口腔溃疡、关节痛等症状，生化示门冬氨酸氨基转移酶升高，乳酸脱氢酶升高，甘油三脂升高，考虑脂肪超载综合征，行血浆置换后病情短暂改善，后又再次反复发热，肝酶、甘油三脂进行性增高，血红蛋白、白细胞、血小板下降，纤维蛋白酶原下降，IL-2R 增高，铁蛋白增高，NK 细胞减少，复查骨髓穿刺涂片示：骨髓增生活跃，粒细胞系占 63.5%，红细胞系占 27.5%，易见噬血现象，送检 HLH 相关基因示 LYST 基因 Exon29 上存在错义突变 c.7919C>T （p.Ala2640Val）杂合。按照 HLH-2004 诊断标准本例患者符合 HLH 的分子诊断，并且符合 8 项中的 5 项：发热，血细胞两系减少，高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症，骨髓中存在噬血现象，铁蛋白升高，明确诊断为HLH。按照 Hscore 得分为 281 分，发生 HLH 的概率为 99.911%。当怀疑患者患有 HLH，若当前实验室检查等指标尚未达到 HLH-2004 诊断标准，可以根据 Hscore 评估患者患有 HLH 风险，能够在一定程度上提前发现 HLH，及时予以治疗，减少该病病死率，并改善预后。推荐同时使用 Hscore 和 HLH-2004 诊断标准，尽早诊断 HLH，避免延误治疗，导致患者发展为危重症，危及生命。本例患者在入院时骨髓穿刺结果正常，随着病情进展，第 2 次复查骨髓穿刺提示存在噬血现象，因此临床上病情进展时，及时复查骨髓穿刺对 HLH 的诊断也十分重要。

成人 HLH 通常有明确诱因，最常见的诱因是感染和恶性肿瘤^[5]，与 HLH 相关的感染最常见的是 EB 病毒，巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、轮状病毒感染、腺病毒也与 HLH 相关^{[1, 6]}，细菌、真菌、寄生虫感染也有报道^[6]。与肿瘤相关的 HLH 称为恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征，其中血液恶性肿瘤最常见。继发于风湿免疫性疾病的 HLH 为巨噬细胞活化综合征，最常见于全身型幼年特发性关节炎、成人 Still 病、系统性红斑狼疮，合并干燥综合征的病例报道非常罕见^[7]。其余少见的病因还包括药物、妊娠、脂肪超载综合征、造血干细胞移植及器官移植术后等。

本文报道的这例 HLH 患者合并多种病因：妊娠、感染、脂肪超载综合征、基因异常、风湿免疫性疾病。患者处于妊娠早期，存在 EB 病毒及曲霉菌感染，由于孕期呕吐连续静脉输注脂肪乳而发生脂肪超载综合征，明确诊断干燥综合征，并且发现与 HLH 相关的 LYST 基因存在错义突变。孕期发生 HLH 十分罕见，目前关于妊娠出现 HLH 的文献多为个案报道，在妊娠早中期及围产期都可发生，多发生于妊娠中期（12～27 周），常存在感染、风湿免疫性疾病等其他相关因素^[8]。该病目前发病机制尚不明确，考虑为妊娠期患者存在免疫紊乱倾向，当其他因素共同作用时出现高度激活的免疫反应，从而出现 HLH^[9]。许多孕期发生的 HLH 在自然流产或及时终止妊娠后获得缓解，并且长期存活未复发^{[8, 10]}。本例患者在及时终止妊娠后，体温逐渐降至正常，肝酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、IL-2R 明显快速下降，白细胞、血小板恢复正常，血红蛋白明显上升，铁蛋白恢复正常，获得缓解，并在长期随访下未复发。由于患者在终止妊娠后病情获得缓解，考虑本次发病主要是由于怀孕诱发的 HLH，同时患者自身存在 HLH 相关的遗传缺陷，在妊娠、感染、自身免疫异常、脂肪超载等多种诱因下导致 HLH 发生，由于合并多重打击，患者病情进展迅速，但在终止妊娠后，病情迅速缓解。本例提示临床中若发现孕期反复发热、血细胞减少的患者应当警惕 HLH 的发生。存在风湿免疫性疾病或自身免疫异常的孕妇发生 HLH 的风险会增加。因此，及时识别和尽早阻断多种因素协同作用所致的 HLH 患者病情迅速进展是治疗成功和降低病死率的关键。